معلومة

لماذا لا تهاجم الخلايا القاتلة الطبيعية خلايا الدم الحمراء؟


جميع الخلايا التي تحتوي على نواة موجودة مع MHC-I ، بينما تقدم بعض الخلايا المتخصصة MHC-II بالإضافة إلى ذلك. بما أن كريات الدم الحمراء تفتقر إلى أي معقد التوافق النسيجي الكبير فلماذا لا تهاجمها الخلايا القاتلة الطبيعية؟

أفهم أن أي خلية تبدأ في تقديم الببتيدات الأجنبية على MHC-I ستخضع لموت الخلايا المبرمج بعد أن يجدها Th ، أو إذا توقفوا عن تقديم أي شيء على الإطلاق ، فسيتم القضاء عليهم من قبل NK.

إذن ما هي الآلية التي تمنع تدمير خلايا الدم الحمراء بواسطة جهاز المناعة؟


السؤال ينص ، بشكل غير صحيح ، على أن "إذا توقفوا عن تقديم أي شيء على الإطلاق ، فسيتم القضاء عليهم من قبل NKفي الواقع ، لا يكفي ببساطة عدم وجود معقد التوافق النسيجي الكبير لإحداث تدمير بواسطة الخلايا القاتلة الطبيعية.

NKs لها مشغل من جزأين. الجزء 1 هو المنشط. الجزء 2 هو القامع. عندما يكون المنشط موجودًا ، ولم يكن القامع موجودًا ، فإن الخلايا القاتلة الطبيعية ستدمر الهدف.

يكون الكابت عادةً من الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الكبير ، وهو موجود في جميع الخلايا الطبيعية تقريبًا. هذا يعني أن الخلايا القاتلة الطبيعية لن تدمر الخلايا الطبيعية. هناك العديد من المنشطات المختلفة ، ولكن معظم الخلايا الطبيعية تحتوي أيضًا على منشط واحد على الأقل. هذا يعني أن NKs مهيأة عادة للتدمير ، لكنها تمتنع عن التدمير لأنها تشعر أيضًا بالقمع.

مع هذا التفسير ، يجب أن يكون واضحًا لماذا لا يتم تدمير خلايا الدم الحمراء بواسطة الخلايا القاتلة الطبيعية. على الرغم من أنهم يفتقرون إلى القامع ، إلا أنهم أيضا تفتقر إلى أي منشطات. نظرًا لعدم وجود إشارات تنشيط ، لا يلزم قمع NKs أيضًا ، وبالتالي فإن عدم وجود MHC لا يؤدي إلى هجوم.

مراجع عينة:

من الممكن أيضًا أن تحمي كرات الدم الحمراء نفسها بشكل أكبر من خلال إظهار "علامة ذاتية" على سطحها (دور CD47 كعلامة ذاتية على خلايا الدم الحمراء) ولكن هذا لا يغير النقطة المهمة حول وضع تنشيط NKs.


الخلايا القاتلة الطبيعية وتثبيط معقد التوافق النسيجي الكبير وخلايا الدم الحمراء

ما الذي يمنع الخلايا القاتلة الطبيعية من قتل كرات الدم الحمراء؟ أفهم أنه في الخلايا المنواة تعمل مجمعات MHC على تثبيط أو إيقاف السمية الخلوية التي تتوسطها NK ، ومع ذلك لا تعبر كرات الدم الحمراء عن مجمعات MHC هذه. هل تفتقر كرات الدم الحمراء إلى إشارات التنشيط أم أن لديها إشارة تثبيط ثانوية لوقف القتل بوساطة ناغورني كاراباخ؟

عادة ما تكون الخلايا القاتلة الطبيعية دائمًا تحت التثبيط. لكي يصبحوا نشطين ، يجب أن يتلقوا إشارة ليقوموا بشيء آخر. لذلك ما لم يرسل RBC إشارة تخبر الخلايا القاتلة الطبيعية بالتصرف عليها ، فإنها لن تقتلها.

مرحبًا ، عالم أبحاث علم المناعة السرطانية هنا - يركز بحثي الحالي في الواقع على الخلايا القاتلة الطبيعية ، وأعتقد أنه يمكنني المساعدة في الإجابة على سؤالك (مهلاً ، متأخراً أفضل من عدمه).

في الواقع لا علاقة له بـ & quotspeed & quot في كريات الدم الحمراء. يمكن أن تكون الخلايا القاتلة الطبيعية بارعة جدًا في قتل خلايا الدم البيضاء اللوكيميا / الليمفاوية ، وهي إحدى آلياتنا الأساسية للوقاية من هذه الأنواع من الأورام الخبيثة. ولا يتعلق الأمر بحقيقة أن كرات الدم الحمراء تفتقر إلى الحمض النووي. في الواقع ، خلايا NK علبة قتل كرات الدم الحمراء في حالات معينة ، كما هو الحال في حالة الإصابة بالبلازموديوم (طفيلي يسبب الملاريا).

تحتاج الخلايا القاتلة الطبيعية ، نظرًا لأنها فعالة جدًا في القيام بما تفعله (اسمها) ، إلى تنظيم صارم. على عكس الخلايا التائية السامة للخلايا ، فهي لا تتطلب تحضيرًا مسبقًا أو تحفيزًا مشتركًا للحث على موت الخلايا المبرمج في أهدافها ، كما أنها ليست محددة لهدف معين. صحيح ، خلايا NK نكون يتم تنشيطها في المقام الأول عن طريق & quotmissing MHC & quot ، وهذا هو عبقرية الجسم ، حيث أن العديد من الفيروسات والخلايا السرطانية قد طورت تكتيكات لتجنب الكشف المناعي عن طريق تقليل تنظيم معقد التوافق النسيجي الكبير ، تعمل الخلايا القاتلة الطبيعية للتوسط في المناعة ضد هذه الأهداف. في حين أنها لا تتطلب التحفيز المشترك بنفس الطرق مثل الخلايا التائية والبائية ، فإن تنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية هو نظام ثنائي الإشارات. تمتلك الخلايا القاتلة الطبيعية كلا من المستقبلات المثبطة - والتي يعتبر معقد التوافق النسيجي الكبير الذاتي هو الرابط الرئيسي لها - و تنشيط المستقبلات. عادة ما تكون روابط هذه المستقبلات المنشطة عبارة عن جزيئات سطحية معينة يتم تنظيمها بواسطة الخلايا التالفة أو المصابة أو بروتينات العامل الممرض نفسه. على سبيل المثال ، في حالة البلازموديوم ، يرتبط بروتين طفيلي يسمى PfEMP-1 بالهيكل الخلوي لكرات الدم الحمراء المصابة ، ويُعتقد أنه جزيء مستضد للتعرف على NK.

أبعد من طلب كليهما قلة من الإشارات المثبطة (أي عدم وجود معقد التوافق النسيجي الكبير الذاتي) ، إلى جانب تنشيط الإشارة ، يتأثر نشاط قتل الخلايا القاتلة الطبيعية بشدة أيضًا بإشارات السيتوكين ، بشكل ذاتي ومن الخلايا المناعية الأخرى. يمكن أن تمنع المستويات العالية من السيتوكينات مثل IL-10 السمية الخلوية NK ، حتى في حالة ظروف التنشيط. تُعرف الخلايا القاتلة الطبيعية على نطاق واسع بأنها دفاع أولي ضد تكون الأورام - ولكن للأسف ، طورت السرطانات الخبيثة والراسخة في كثير من الأحيان آليات هروب مناعي متعددة ، بما في ذلك إنشاء بيئة خلوية قمعية ، بشكل منهجي ، وداخل البيئة المكروية للورم.

لذا فإن الإجابة البسيطة على سؤالك ستكون أن كرات الدم الحمراء غير المصابة لا تمتلك فقط الروابط / الإشارات الصحيحة لتكون قادرة على تفعيل NK السمية الخلوية ، حتى لو لم تكن صارمة تثبط بواسطة كرات الدم الحمراء.


لماذا لا يتم تدمير خلايا الدم الحمراء بواسطة جهاز المناعة؟

لا تعرض خلايا الدم الحمراء بروتينات MHC الطبيعية (لأنها لا تحتوي على نواة) التي تخبر الجهاز المناعي أن الخلية & quot؛ هي نفسها & quot؛ ، فكيف لا يتم قتلها؟

مستضدات فصيلة الدم هي علامات سطحية على غشاء خلايا الدم الحمراء. الخلايا التي يتكون منها الجسم والأنسجة والأعضاء مغطاة بعلامات سطحية أو مستضدات. خلايا الدم الحمراء لا تختلف. مستضدات فصيلة الدم هي إما سكريات أو بروتينات ، وهي مرتبطة بمكونات مختلفة في غشاء خلايا الدم الحمراء.

هذا جزء من سبب أهمية فصائل الدم لعمليات نقل الدم.

تقدم جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الأولى مستضدات داخلية (من الذات) إلى الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا. عندما يُظهرون الخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا ، وهو مستضد لا يتعرف عليه على أنه ذاتي (كما قد يحدث إذا كانت الخلية مصابة بالفيروس) ، تستمر الخلية الليمفاوية في قتل الخلية وتدمير محتوياتها. ومن ثم ، فإن MHC I هو لاعب رئيسي في عملية التمييز الذاتي / عدم التمييز الذاتي. ومع ذلك ، لمجرد أن خلية معينة قد تفتقر إلى تعبير MHC I لا يعني أنه سيتم رؤيتها تلقائيًا واستهدافها للتدمير.

لماذا لا يهاجم جسمك & # x27t نفسه (أو كرات الدم الحمراء الخاصة بك) يرجع إلى هذا الاعتراف بالذات / غير الذات ، والذي يحدث أثناء نضج الخلايا الليمفاوية. تتعرض الخلايا الليمفاوية الوليدة للعديد من المستضدات الموجودة في جسمك ، ويتم التخلص من تلك التي تظهر ارتباطًا وتنشيطًا مفرطين قبل إطلاقها في الدورة الدموية.

كملاحظة جانبية ، يمكن للناس أن يصنعوا أجسامًا مضادة لخلاياهم الحمراء في ظل ظروف مختلفة. لمزيد من المعلومات ، يرجى الرجوع إلى أقرب كتاب مدرسي عن طب نقل الدم.


II. السمات السريرية والدموية للملاريا

كليمنت كاسالس باسكوال ، MB ، ماجستير ، وديفيد جيه روبرتس ، *

مختبر أبحاث الدم ، National Blood Service - Oxford Centre ، John Radcliffe Hospital ، Headington ، Oxford ، OX3 9DU ، المملكة المتحدة

شكر وتقدير: يتم دعم عمل الدكتور روبرتس من قبل خدمة الدم الوطنية ومعهد هوارد هيوز الطبي. يتم دعم عمل الدكتور كاسالس باسكوال من قبل جامعة أكسفورد. نشكر الأساتذة مارش وسنو وواريل ووايت ودكاترة. نيوتن والإنجليزية وكراولي وكريشنا وزملاؤهم في أكسفورد لإجراء العديد من المناقشات المفيدة.

الملاريا هي مشكلة صحية عامة رئيسية في المناطق الاستوائية ، ويقدر أن الملاريا مسؤولة عن 1 إلى 3 ملايين حالة وفاة و 300-500 مليون إصابة سنويا. الغالبية العظمى من المراضة والوفيات من الملاريا سببها العدوى المتصورة المنجلية ، بالرغم ان P. vivax ، P. البيضوية ، و الملاريا P. كما أنها مسؤولة عن الإصابات البشرية. ستركز هذه المراجعة على السمات السريرية والدمية الرئيسية للملاريا المنجلية وتسلط الضوء أيضًا على بعض المشكلات الخاصة التي يواجهها أولئك الذين يديرون المرضى والناقلون المحتملون للملاريا في المناطق غير الموبوءة.

المظاهر السريرية للملاريا

تنجم علامات وأعراض عدوى الملاريا لدى البشر عن مرحلة الدم اللاجنسي للطفيلي. تشير نسبة عدد الوفيات إلى حالات العدوى بالملاريا إلى أن الإصابة بطفيليات مرحلة الدم قد تؤدي إلى مجموعة واسعة من النتائج والأمراض. في الواقع ، يتراوح طيف الخطورة من عدوى بدون أعراض إلى مرض قاتل سريع التقدم. يتأثر العرض السريري لعدوى الملاريا بشكل خاص بعمر المضيف ، والحالة المناعية فيما يتعلق بالملاريا والحمل ، والأنواع ، والنمط الجيني ، وربما الأصل الجغرافي للطفيلي. تمت دراسة خصائص الملاريا المنجلية على نطاق واسع عند الأطفال الأفارقة ، ومن الأنسب البدء بوصف سمات الملاريا في هذه المجموعة.

الملاريا عند الأطفال الأفارقة

قد تظهر الأعراض في المتوسط ​​لمدة 12 يومًا (ولكن في بعض الأحيان 6 أشهر أو أكثر) بعد تلقيح البوغات في مجرى الدم. قد تكون العدوى بدون أعراض لدى أولئك الذين لديهم مناعة مكتسبة أو فطرية ضد الملاريا ، بينما قد يعاني الآخرون الذين ليس لديهم مناعة جزئية من مرض حاد وخيم.

ملاريا غير معقدة أو خفيفة

تشمل الأعراض البادرية للملاريا الصداع (الذي غالبًا ما يكون شديدًا ويسيطر على الشكوى المقدمة) ، والألم العضلي ، والسعال الذي يسبق التسلسل النموذجي للقشعريرة ، والحمى ، والتعرق المرتبط بنوبة حمى. عادة ما تكون دورة الكريات الحمر في الملاريا المنجلية متزامنة ، لذلك ، في المراحل الأولى من العدوى ، تحدث الحمى في اليوم الأول والثالث (وبالتالي الحمى الثلاثية). في حالات العدوى المتقدمة ، يصبح نمط الحمى أقل انتظامًا ، بل ومستمرًا. قد يصاحب الحمى الغثيان والقيء والإسهال وآلام البطن. في حالات العدوى غير المعقدة ، تكون العلامات قليلة ، مع الغياب الملحوظ لاعتلال العقد اللمفية أو الطفح الجلدي ، ولكنها تشمل تضخم الطحال واليرقان الخفيف. إذا كان مسار العلاج غير مكتمل أو إذا كانت الطفيليات تقاوم العلاج المعطى ، فقد تعود الطفيليات مرة أخرى وتتسبب مرة أخرى في الإصابة بعدوى البراءة. لذلك فإن متابعة الحالات المعالجة أمر ضروري.

الملاريا الحادة

تسبب الملاريا لدى بعض الأطفال اضطرابات أكثر خطورة. قد يصابون بالسجود أو عدم القدرة على تناول السوائل عن طريق الفم أو ، عند الأطفال الأصغر سنًا ، عدم القدرة على الرضاعة. مع تقدم المرض ، قد تظهر عليهم عددًا من متلازمة (متلازمة) المرض الشديد بما في ذلك الغيبوبة وضيق التنفس وفقر الدم ونقص السكر في الدم وقد يكون لديهم أيضًا معدل مرتفع من تجرثم الدم. 1 عند الدخول ، عادة ما يعطي الأطفال تاريخ مرضي لبضعة أيام فقط.

قد يكون من الصعب استبعاد الأمراض المتداخلة. يعتبر الطفيل في الدم دليلاً غير موثوق به لشدة المرض ، وقد يحدث مرض شديد في مواجهة طفيليات الدم غير القابلة للكشف حيث يتم عزل الطفيليات ودورة نموها متزامنة بإحكام. وبالتالي ، يجب أن يسعى التقييم السريري دائمًا إلى استبعاد الأمراض الأخرى ، ولا سيما عدوى الجهاز التنفسي الحادة والتهاب السحايا الجرثومي والتهاب الدماغ ومتلازمة راي وتسمم الدم التي قد تحاكي الضائقة التنفسية والغيبوبة و / أو المرض متعدد الأجهزة بسبب الملاريا.

الملاريا الدماغية. تتمثل العلامات الأساسية لـ "الملاريا الدماغية" في انخفاض الوعي والغيبوبة. لدى مجموعة من المرضى علامات تتفق مع اعتلال دماغي استقلابي منتشر ، على الرغم من أن المرضى الذين يعانون من انخفاض الوعي قد يعانون من اضطرابات فيزيولوجية مرضية مميزة أخرى بما في ذلك النوبات ، والحماض الاستقلابي ، ونقص السكر في الدم. يرتبط علم أمراض "الملاريا الدماغية" بعزل كريات الدم الحمراء المتطفلة في الأوردة التالية للشعيرات الدموية في الدورة الدموية الدماغية ، على الرغم من سوء الفهم الجيد للاضطرابات الوظيفية التي تؤدي إلى اعتلال دماغي. 2 ، 3

يمكن قياس عمق الغيبوبة بجانب السرير باستخدام تبسيط مقياس غلاسكو للغيبوبة الذي تم ابتكاره في البداية في بلانتير ، ملاوي. 4 مع تعمق اللاوعي ، يفشل المريض في تحديد مكان الألم وقد يظهر وضعيات غير طبيعية (صلابة منزوعة القشرة ، وصلابة غير طبيعية ، وتغيرات في الحدقة ، وانعكاسات القرنية الغائبة ، وأنماط تنفسية غير طبيعية بما في ذلك نقص التهوية والتنفس الدوري. 5 نزيف الشبكية شائع.

النوبات هي سمة بارزة من الملاريا الدماغية. قد يعاني الأطفال من نوبات حمى بسيطة ، أو لديهم نوبات طويلة أو متعددة ، أو لديهم سمات تشير إلى تركيز نشاط الصرع ، بما في ذلك النوبات الحركية الموضعية. حالة الصرع وفترات طويلة بعد النوبة ليست غير شائعة. ومن المثير للاهتمام ، أن عمليات تخطيط الدماغ المتزامنة وتسجيلات الفيديو للمرضى السريريين الذين يعانون من غيبوبة قد أظهرت أن النوبات المعممة قد تحدث بأدنى حد من العلامات الجسدية ، مثل ارتعاش الأصابع ، أو انحراف العينين المقترن أو الرأرأة ، أو نقص التهوية مع إفراز اللعاب المفرط. 6 قد يستعيد هؤلاء المرضى وعيهم بعد العلاج بمضادات الاختلاج. وبالمثل ، قد يتعافى الأطفال المصابون بالحماض الاستقلابي و / أو نقص السكر في الدم بعد العلاج المناسب.

إن تطور العلامات في الملاريا الدماغية متغير ، ولكن في بعض الأحيان يظهر تطور رأسي وذلي للعلامات بما في ذلك شلل العصب القحفي المعزول وعلامات جذع الدماغ التي تبلغ ذروتها في توقف التنفس. هذا التسلسل من الأحداث والقياس المباشر لضغط السائل الدماغي النخاعي (CSF) عند الأطفال الذين يعانون من غيبوبة قد اقترح أنه ، على عكس البالغين غير المناعيين المصابين بالملاريا الدماغية ، قد يعاني بعض الأطفال المصابين بالملاريا الدماغية على الأقل من ارتفاع ضغط الدم داخل الجمجمة. أدى ذلك إلى إعادة تقييم مخاطر البزل القطني المبكر في استبعاد التهاب السحايا عند الأطفال المصابين بالطفيل والغيبوبة ، والآن يقترح بعض الأطباء تأخير البزل القطني وبدء العلاج بالمضادات الحيوية التجريبية ، لتغطية التهاب السحايا الجرثومي ، مع العلاج المتزامن بمضادات الملاريا. 8

عادةً ما يتعافى الأطفال من الملاريا الدماغية في غضون 48 ساعة ، على الرغم من أن أقلية كبيرة تعاني من عواقب عصبية. قد يعاني ما يصل إلى 15٪ من الأطفال من شلل نصفي أو ترنح أو عسر في الكلام أو صعوبة في السمع أو مشاكل بصرية بما في ذلك العمى القشري أو الصرع. يتعافى أكثر من نصف هؤلاء الأطفال تمامًا ، ولكن هناك بقايا من الإعاقة الخطيرة التي تسببها الملاريا الدماغية ، بما في ذلك الوظيفة والسلوك الإدراكي غير الطبيعي. 8 ، 9

فقر دم. قد تتسبب مرحلة الدم من الملاريا المنجلية في فقر دم يهدد الحياة ، ويعتبر الهيموغلوبين الذي يقل عن 5 جم / ديسيلتر مرضًا شديدًا. قد يتفاقم فقر الدم بعد بدء العلاج ، خاصة إذا كانت نسبة الطفيل مرتفعة. عادة ما يكون فقر الدم سوي الخلايا وسوي اللون ، مع غياب ملحوظ للخلايا الشبكية ، على الرغم من أن كثرة الخلايا الدقيقة ونقص الصباغ قد يكونان موجودين بسبب التكرار المرتفع للغاية لصفات الثلاسيميا ألفا وبيتا و / أو نقص الحديد في العديد من المناطق الموبوءة. (10) ومع ذلك ، فإن الصعوبات في تقييم ، ليس فقط مخزون الحديد المطلق ، ولكن أيضًا مخازن الحديد "الوظيفية" تعقد تشخيص وعلاج نقص الحديد في سياق عدوى الملاريا الحادة. في مثل هذه الظروف ، قد يكون الاختبار التشخيصي الوحيد لنقص الحديد هو الاستجابة لمكملات الحديد. ومع ذلك ، لم يتم تحديد مؤشرات ومدة العلاج. على الرغم من أن انحلال الدم المزمن قد يزيد من متطلبات حمض الفوليك ، إلا أن النقص الصريح غير شائع لدى الأطفال المصابين بالملاريا الحادة ، على الأقل في شرق إفريقيا.

الفسيولوجيا المرضية لفقر الدم الوخيم هي منطقة دراسة معقدة ولكنها مهملة نسبيًا. من المؤكد أن الملاريا تعطي أسبابًا كثيرة لكل من زيادة التدمير وتقليل إنتاج الخلايا الحمراء. يتم تدمير خلايا الدم الحمراء عندما تكمل الطفيليات دورة نموها ، على الرغم من أنه يمكن إزالة بعض الطفيليات من كريات الدم الحمراء حيث تتشكل الحلقة غير الناضجة بواسطة الخلايا البلعمية. 11 يمكن أيضًا أن يتم بلعم كريات الدم الحمراء المصابة بواسطة البلاعم بعد طمسها بواسطة الغلوبولين المناعي و / أو المكونات المكملة. تكون الخلايا والآليات المستجيبة الأخرى أقل تحديدًا ولكنها قد تشمل السمية الخلوية المعتمدة على الجسم المضاد والخلايا القاتلة الطبيعية (NK).

ينخفض ​​أيضًا بقاء كريات الدم الحمراء غير المصابة. يزداد نشاط وعدد الضامة في عدوى الملاريا. علاوة على ذلك ، يتم تحسين إشارات التعرف على كريات الدم الحمراء غير المصابة لإزالتها بواسطة البلاعم. ترتبط كريات الدم الحمراء غير المصابة بكميات متزايدة من الغلوبولين المناعي و / أو المكمل كما تم اكتشافه في اختبار مضاد الغلوبولين المباشر (اختبار DAT أو اختبار كومب). 12 ، 13 ظلت خصوصية الغلوبولين المناعي على سطح الخلايا الحمراء مثيرة للجدل. لا تتمتع هذه الأجسام المضادة بخصوصية معينة ولكن من المرجح أن تمثل مجمعات مناعية تمتص على سطح خلايا الدم الحمراء بواسطة مستقبلات مكملة بما في ذلك CR1 (CD35). 14

لا تكتمل مناقشة علم أمراض فقر الدم الملاريا دون النظر إلى "حمى المياه السوداء". وقد حظي الظهور المفاجئ للهيموجلوبين في البول مما يشير إلى انحلال الدم الشديد داخل الأوعية الدموية الذي يؤدي إلى الهيموغلوبين في الدم وبيلة ​​الهيموغلوبين باهتمام خاص في الدراسات المبكرة لفقر الدم لدى المغتربين الذين يعيشون في المناطق الموبوءة. كان هناك ارتباط بين حمى المياه السوداء والاستخدام غير المنتظم للكينين للوقاية الكيميائية. يمكن أن يعمل هذا الدواء كفاعلية ويحفز إنتاج الجسم المضاد المعتمد على الدواء. أظهرت الدراسات الحديثة عن انحلال الدم المفاجئ داخل الأوعية أنه نادر الحدوث في إفريقيا ، ولكنه أكثر شيوعًا في جنوب شرق آسيا وبابوا غينيا الجديدة ، حيث يرتبط بنقص G6PD والعلاج بمجموعة متنوعة من الأدوية بما في ذلك الكينين والميفلوكين والأرتيسونات. 15

لوحظ قلة الكريات البيض في العديد من الدراسات السريرية لفقر الدم الملاريا. تُظهر الدراسة النسيجية المرضية لنخاع العظام للأطفال المصابين بفقر الدم الملاريا تضخمًا للكريات الحمر ، مع خلل في تكوين الكريات الحمر ، والجسور السيتوبلازمية والنووية ، والخطوط العريضة النووية غير المنتظمة. 16 لم يتم تحديد الشذوذ الوظيفي ، ولكن تم العثور على نسبة متزايدة من أسلاف الكريات الحمر في G2 المرحلة بالمقارنة مع الضوابط العادية.

كان المرشحون الرئيسيون لعوامل المضيف التي توسطت في خلل الحمر هي عوامل النمو والسيتوكينات. تمت تربية إرثروبويتين المصل (Epo) بشكل مناسب في دراسة أجريت على الأطفال الأفارقة المصابين بفقر الدم الملاريا. ومع ذلك ، فقد خلصت دراسات أخرى أجريت على البالغين من تايلاند والسودان إلى أن تركيز Epo ، على الرغم من ارتفاعه ، لم يكن مناسبًا لدرجة فقر الدم.

تم ربط تركيزات عامل نخر الورم α (TNF-α) والإنترفيرون (IFN)-مع شدة المرض ، وقد ثبت أن المستويات العالية من عامل نخر الورم α (TNF-α) تمنع تكون الكريات الحمر. قد تساهم هذه السيتوكينات أيضًا في تقليل إنتاج Epo وزيادة كثرة الكريات الحمر.

لقد أثيرت احتمالية أن المستويات العالية من انترلوكين 10 من النوع Th2 (IL-10) قد تمنع تطور فقر الدم الملاريا الحاد. تم وصف مستويات منخفضة من IL-10 لدى الأطفال الأفارقة المصابين بفقر الدم الملاريا الحاد. 18 ومع ذلك ، فإن آلية الحماية من فقر الدم بواسطة IL-10 غير واضحة.

الفرضية القائلة بأن منتجات الطفيليات تحفز بشكل مباشر إنتاج السيتوكينات الالتهابية ، بما في ذلك TNF-α ، تم الترويج لها على نطاق واسع. قد يتسبب مرساة غليكوزيل فوسفاتيديلينوسيتول (GPI) لبروتينات غشاء الملاريا في حدوث خلل في الوظائف الخلوية ، ولكن لا يزال يتعين إثبات دور هذا السم في خلل التنسج. 19 قد توجد منتجات سامة أخرى. خلال مرحلة الدم ، تستضيف بروتينات طفيل الملاريا الهيموجلوبين ، وتطلق الهيم كمنتج ثانوي. يتشكل β-Hematin على شكل ثنائي دوري بلوري من الهيم المؤكسد ويتركب مع منتجات البروتين والدهون مثل صبغة الملاريا أو الهيموزوين. يتم تثبيط وظيفة الخلايا الوحيدة والبلاعم بشدة بعد تناول الهيموزوين. هنا ، قد تكون الشقوق النشطة بيولوجيًا عبارة عن أكاسيد شحمية مثل 4-هيدروكسينونينال (4-HNE) و 15 (R ، S) حمض هيدروكسييكوساتيترينويك (HETE) الناتج عن أكسدة دهون الغشاء (تمت مراجعته في 20). لم يتم إثبات تأثيرها على الوظائف الخلوية الأخرى ، مثل تكون الكريات الحمر.

من الواضح أن فقر الدم في الملاريا المنجلية متعدد العوامل وهناك حجة قوية مفادها أن تدمير كريات الدم الحمراء وتكوين الكريات الحمر غير الفعال يلعبان أجزاء متساوية في مسببات فقر الدم الملاريا.

ضائقة تنفسية وحماض استقلابي. الضائقة التنفسية شائعة في الأمراض الشديدة وقد ثبت أنها تنبئ بالنتائج السيئة. 21 يتم تعريفه عن طريق تسرع النفس ، والتنفس العميق واللهاث ، وباستخدام عضلات التنفس الثانوية وعادة ما يمثل الحماض الأيضي ، على الرغم من أنه يجب استبعاد عدوى الجهاز التنفسي الحادة بعناية. 22 ، 23 يرجع الحماض إلى حد كبير إلى حمض اللاكتيك المفرط على الرغم من أن الأنيونات الأخرى قد تساهم في فجوة الأنيون. يمكن أن تسبب سمية الساليسيلات أيضًا حماضًا استقلابيًا عند حدوث علاج منزلي غير مناسب بالأسبرين. يعاني بعض الأطفال الذين يعانون من ضيق في التنفس من الجفاف ويمكن إنعاشهم بالمحلول الملحي. ومع ذلك ، فإن غالبية الأطفال الذين يعانون من ضائقة تنفسية يعانون من فقر الدم الشديد ، ويعانون من حماض استقلابي ثانوي لانخفاض القدرة على حمل الأكسجين ، ويستجيبون للنقل السريع للدم الطازج (تمت مراجعته في 24). ومع ذلك ، في النساء الحوامل المصابات بالملاريا والبالغين غير المناعيين المصابين بالملاريا ، يجب أن يتم نقل الدم مع مراقبة دقيقة لدورة الدم (انظر أدناه).

لا تستجيب أقلية من الأطفال الذين يعانون من ضيق في التنفس للإنعاش المناسب. ربما يمثلون مجموعة سريرية غير متجانسة وقد يكون لديهم فشل كلوي أو عدوى بكتيرية جهازية أو متلازمة أكثر عمقًا من الاضطرابات الجهازية بسبب طفيليات الملاريا.

نقص سكر الدم. يعتبر نقص السكر في الدم أكثر شيوعًا عند الأطفال والنساء الحوامل المصابات بمرض شديد. 4 ، 25 ، 26 قد يكون نقص السكر في الدم واضحًا عند العرض أو قد يحدث أثناء العلاج وأحيانًا في وجه ضخ الجلوكوز. في الأطفال ، تكون مستويات الأنسولين مناسبة ويبدو أن نقص السكر في الدم يبدو أكثر احتمالا لمتابعة تكوين الجلوكوز الكبدي وزيادة استهلاك الجلوكوز في الأنسجة الطرفية والطفيليات. 27 في البالغين ، ارتبط نقص السكر في الدم بفرط أنسولين الدم ، وقد افترض أن المنتجات المشتقة من الملاريا و / أو الكينين تحفز بشكل مباشر أو غير مباشر خلايا بيتا في جزر البنكرياس. 25 مهما كانت إمراضية الحالة ، فمن الواضح أن جميع مرضى الملاريا المصابين بأمراض خطيرة يجب أن يخضعوا للمراقبة الدقيقة ومعالجة نقص السكر في الدم بقوة.

نتائج الإصابة بالملاريا

إن تشخيص الملاريا المنجلية الحادة ضعيف ، مع معدل إماتة للحالة يتراوح بين 15 و 20٪ في الأطفال الأفارقة. يكون معدل الوفيات أعلى عند وجود متلازمات متعددة للأمراض الشديدة (الشكل 4 ). ارتبط عدد من المعايير السريرية والمخبرية بنتائج سيئة ، بما في ذلك الغيبوبة العميقة ، وضيق التنفس ، ونقص السكر في الدم (الدم أو الجلوكوز في البلازما & لتر 2.2 ملي مولار) ، والحماض الأيضي (اللاكتات و GT 5 ملي) ، واكتات السائل النخاعي المرتفع ، والفشل الكلوي (الكرياتينين و GT. 265 ميكرومول) ، فرط طفيليات الدم ، ظهور كريات الدم الحمراء المصطبغة المصطبغة ، وكثرة الكريات البيض. 4 ، 21 ، 22 ، 28 الملاريا الحادة لدى البالغين غير المناعيين لها أيضًا معدل وفيات مرتفع خاص بالحالة ، وهنا ربما يعتمد المعدل على توافر مرافق الرعاية الحرجة لدعم فشل الأعضاء المتعددة (الجدول 1 ).

متلازمات الملاريا الحادة في عصور مختلفة

تتمثل إحدى السمات الثابتة غير المبررة لوبائيات الملاريا السريرية في التوزيع العمري لمتلازمات المرض الوخيم. الأطفال الذين يولدون في المناطق الموبوءة محميون من الملاريا الشديدة في الأشهر الستة الأولى من العمر عن طريق النقل السلبي للغلوبولين المناعي للأم والتعبير عن الهيموغلوبين الجنيني. بعد مرحلة الطفولة ، يتغير عرض المرض من فقر الدم الشديد في الغالب عند الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 1 و 3 في المناطق التي ينتقل فيها المرض بشكل كبير إلى الملاريا الدماغية في الغالب عند الأطفال الأكبر سنًا في المناطق التي يكون فيها انتقال العدوى أقل. 29 في ضوء ذلك ، تمثل صورة الملاريا الدماغية المصحوبة بمرض متعدد الأجهزة لدى البالغين غير المناعيين نهاية متطرفة من الطيف في العلاقة بين العمر ، وانتقال العدوى ، ومتلازمة المرض الشديد. أسباب هذا النمط غير معروفة ولكنها ربما تشمل الاستجابات الخاصة بالعمر للملاريا وأيضًا الاستجابات التفاعلية المتقاطعة التي يتم تنشيطها أثناء الإصابة عند الأطفال الأكبر سنًا.

الملاريا في البالغين غير المناعيين

يصاب العديد من المسافرين (والمقيمين العائدين بمستويات كبيرة من المناعة السريرية) بما يعتبر ملاريا خفيفة بشكل فعال كما يظهر في الأطفال الأفارقة. ومع ذلك ، يمكن أن يتطور المرض الوخيم بسرعة كبيرة ويسبب أمراضًا مهددة للحياة في حالة الكائنات الحية غير اللعابية. في هذه المجموعة ، يكون فشل الأعضاء المتعددة أكثر وضوحًا من الأطفال المصابين بالملاريا ، وتختلف بعض سمات متلازمات الملاريا عن تلك الموصوفة أعلاه للأطفال الأفارقة (الجدول 1). 30

الملاريا الدماغية

الغيبوبة هي سمة بارزة جدًا للمرض الشديد في غير الثعابين ، على الرغم من تسجيل العواقب العصبية بشكل أقل تكرارًا. ومع ذلك ، تم العثور على الصرع والاضطرابات النفسية بوتيرة متزايدة في سلسلة كبيرة من قدامى المحاربين في فيتنام الذين عانوا من الملاريا الدماغية. 31

توقف التنفس

قد تتطور وظيفة الجهاز التنفسي المتدهورة مع الوذمة الرئوية المنتشرة أثناء المرض وتحمل تشخيصًا سيئًا للغاية. قد تكون بعض حالات الوذمة الرئوية ثانوية للحمل الزائد للسوائل و / أو التصحيح السريع للجفاف. ومع ذلك ، يعاني مرضى آخرون من متلازمة الضائقة التنفسية للبالغين (ARDS) مع ضغط إسفين رئوي طبيعي ، مما يشير إلى أن الشذوذ الأساسي هو تلف البطانة والنفاذية المفرطة. الأسباب الرئيسية للضرر البطاني غير معروفة. 32

الفشل الكلوي

القصور الكلوي شائع في الملاريا الشديدة لدى البالغين غير المناعيين ، وعلم الأمراض المجهري هو نخر أنبوبي حاد: التهاب كبيبات الكلى نادر. 33 في بعض الحالات ، قد يحدث النخر الأنبوبي الحاد بسبب انحلال الدم داخل الأوعية الدموية. الآلية المرضية في حالات أخرى غير واضحة. قد يحتاج المرضى إلى غسيل كلوي قصير الأمد من أجل الحماض ، أو زيادة السوائل ، أو فرط بوتاسيوم الدم ، أو ارتفاع الكرياتينين بسرعة.

اضطرابات النزيف

التخثر المضطرب والأدلة السريرية للنزيف ليست نادرة عند البالغين ، وقد يصاب المرضى بنزيف في مواقع الحقن أو اللثة أو الرعاف.

مضاعفات أخرى

البيلة الهيموغلوبينية الناتجة عن انحلال الدم داخل الأوعية واليرقان أكثر شيوعًا عند البالغين منها عند الأطفال. كما هو الحال في الأطفال ، فإن تجرثم الدم المتزامن شائع.

الملاريا في الحمل

أثناء الحمل ، تكون النساء أكثر عرضة للإصابة بالملاريا وأيضًا أكثر عرضة للإصابة بنقص السكر في الدم والوذمة الرئوية. في النساء الحوامل ، قد تسبب عدوى الملاريا ، غالبًا بدون حمى ، فقر الدم وخلل المشيمة. يكون هذا التأثير أكبر في حالات زهرة الحمل ، ويُنسب إلى التصاق كريات الدم الحمراء المتطفلة بكبريتات كروندروتين A وحمض الهيالورونيك في المشيمة. ضعف نمو الجنين والأطفال الذين يولدون لأمهات مصابات بالملاريا المشيمية أخف في المتوسط ​​بمقدار 100 جرام من الأطفال المولودين لأمهات غير مصابات بالملاريا. مساهمة الملاريا اللاحقة في وفيات الرضع كبيرة. 34

ميزات P. النشيطة, بيضوي ، و الملاريا P. عدوى

في P. النشيطة و P. البيضوية تعد الإصابة بطفيليات الدم المرتفعة الملاريا نادرة ، حيث يقتصر غزو كريات الدم الحمراء على الخلايا الشبكية. لا يبدو أن الطفيليات تنحصر في الدورة الدموية الطرفية أو تسبب متلازمات خاصة بالأعضاء. تقتصر الوفيات على الوفيات العرضية من تمزق الطحال أو من الأمراض المتداخلة في الأفراد الضعفاء بالفعل. مع ذلك، P. النشيطة لقد ارتبطت الملاريا بشكل واضح بفقر الدم أثناء الحمل وانخفاض الوزن عند الولادة عند أطفال الأمهات المصابات. في هذه الحالات ، يبدو أن السيتوكينات أو غيرها من الوسطاء الالتهابيين تسبب خللًا وظيفيًا في المشيمة. 35 الملاريا P. ونادرًا ما تكون العدوى قاتلة ولكنها تتميز باستمرارية طفيليات مرحلة الدم لمدة تصل إلى 40 عامًا. ومع ذلك ، يمكن أن يسبب متلازمة كلوية مترقية ومميتة.

تغيرات الخلايا البيضاء والصفائح الدموية والتخثر في عدوى الملاريا الحادة

التغييرات في عدد الكريات البيض والصفائح الدموية موجودة في الملاريا. بالإضافة إلى ذلك ، هناك تأثيرات كبيرة على وظيفة الكريات البيض.

الخلايا البيضاء

تترافق الملاريا مع كثرة الكريات البيضاء المتواضعة ، على الرغم من احتمال حدوث قلة الكريات البيض أيضًا. من حين لآخر ، لوحظت تفاعلات اللوكيميا. ارتبطت زيادة عدد الكريات البيضاء بمرض شديد. 4 قد يشير ارتفاع عدد العدلات أيضًا إلى عدوى بكتيرية متداخلة. لوحظ أيضًا كثرة الوحيدات وزيادة عدد الخلايا الليمفاوية المنتشرة في العدوى الحادة ، على الرغم من عدم إثبات أهمية هذه التغييرات. 36 ومع ذلك ، غالبًا ما تُرى صبغة الملاريا في العدلات وفي الخلايا الأحادية وقد ارتبطت بمرض شديد ونتائج غير مواتية. 37

هناك خلل كبير في الخلايا النخاعية في الملاريا. كان يُعتقد سابقًا أن الأنماط الظاهرية اللاصقة التي تعبر عنها كريات الدم الحمراء المصابة بالمنجلية تسمح ببساطة بحبس الطفيليات في الدورة الدموية الطرفية. سلط العمل الأخير الضوء على كيفية قيام كريات الدم الحمراء المصابة بالملاريا بتعديل وظيفة البلاعم والخلايا التغصنية النخاعية من خلال التصاق الخلايا المصابة بالملاريا بـ CD36 و / أو CD51 على الخلايا المضيفة (للمراجعة ، انظر Urban and Roberts 20). علاوة على ذلك ، قد يتم إعاقة وظيفة الخلايا الوحيدة والبلاعم بفعل الهيموزوين من الهيموجلوبين المهضوم. 38 تشير هذه الملاحظات إلى أن تثبيط البلعمة والاستجابات الالتهابية الأخرى ، بوساطة التصاق كريات الدم الحمراء المصابة بالخلايا النخاعية وبابتلاع الهيموزوين ، قد يؤثر على نتيجة العدوى ويسهل بقاء الطفيلي والمضيف.

الصفائح

قلة الصفيحات ثابتة تقريبًا في الملاريا ولذا قد تكون مفيدة كعلامة حساسة ولكنها غير محددة للعدوى النشطة. ومع ذلك ، فإن قلة الصفيحات الشديدة (& lt 50 × 10 9 لتر 1) أمر نادر الحدوث. قد تتبع زيادة إزالة الصفائح الدموية امتصاص المجمعات المناعية ، ولكن لا يوجد دليل على وجود الأجسام المضادة الخاصة بالصفائح الدموية. عن طريق القياس مع الكريات الحمر ، قد يكون هناك خلل في التخثر ولكن هذا لم يثبت.

لا يرتبط قلة الصفيحات مع شدة المرض ، على الرغم من أنه من المفارقات إلى حد ما أن الصفائح الدموية قد ثبت أنها تساهم في أمراض الملاريا في الحيوان والإنسان. 39 علاوة على ذلك ، في حالات العدوى البشرية ، قد تشكل الصفائح الدموية "كتل" مع كريات الدم الحمراء المصابة. 40 لذلك ، يمكن أن يكون أحد تفسيرات هذه المفارقة هو أن المستويات المنخفضة من الصفائح الدموية قد لا تكون فقط علامة على عبء الطفيليات ولكنها قد تكون أيضًا وقائية من المرض الشديد.

تجلط الدم

تحدث شذوذ في الاختبارات المعملية للإرقاء ، مما يشير إلى تنشيط شلالات التخثر ، في العدوى الحادة ، خاصة عند البالغين. قد يصاب المرضى بنزيف في مواقع الحقن أو الأغشية المخاطية. ومع ذلك ، فإن الدليل النسيجي على ترسب الفبرين داخل الأوعية الدموية غائب بشكل ملحوظ في أولئك الذين يموتون من الملاريا الحادة. 2 ومع ذلك ، فإن العامل الثالث عشر ، المسؤول عادة عن الفيبرين المتشابك ، يتم تعطيله أثناء الإصابة بالملاريا ، وقد تفسر هذه البيانات انخفاض مستويات ترسب الفيبرين في مواجهة زيادة نشاط محفز التخثر. 41

عدوى الملاريا المزمنة وانتقال الملاريا عن طريق نقل الدم

One of the outstanding problems for those managing the blood supply in nonmalaria endemic countries is the prevention of the transmission of malaria by blood transfusion. In nonimmunes, falciparum malaria would almost invariably develop within 3 months of return from a malaria-endemic area. Furthermore, the infection is symptomatic at very low levels of parasitemia. Nonimmune potential blood donors could be safely excluded from transmitting المتصورة المنجلية if they remain asymptomatic 6 months after return from the tropics, although the exact time limits for exclusion of donors who have returned from the tropics are widely debated.

However, malaria is readily transmissible by blood transfusion from semi-immune donors harboring an asymptomatic infection several years after return from a malaria-endemic area. 42, 43 These donors can in principle be identified by the presence of high titer antibodies against blood-stage antigens. 42 Previously, blood donors who were semi-immune to malaria and carrying asymptomatic infection were identified by an ELISA test to detect anti-blood-stage malaria antibodies, using an extract of blood-stage parasites grown in Aotus القرود. However, the sensitivity of the test, latterly supplied commercially using a stock of antigen derived from the original preparation, declined until it was insufficiently reliable for use in the National Blood Service in the UK.

Commercial tests for the detection of antimalarial antibodies using recombinant malarial antigens are under evaluation. The antigens used in these kits are vaccine candidates and are proteins expressed on the surface of the invasive blood stages of the malaria parasites. However, these same proteins are targets of protective immune responses and are therefore antigenically diverse and elicit highly variable natural antibody responses. It remains to be seen if kits based on antigenically diverse antigens will detect antimalarial antibodies from prospective blood donors with sufficient sensitivity.

تشخبص

In spite of the distinct clinical syndromes of severe disease, malaria is often misdiagnosed outside endemic areas as the initial signs of disease are nonspecific. Examination of traditional Giemsa-stained thick or thin films will in most cases confirm the diagnosis. The distinctive features of the different types of malaria are described in standard texts. 44 Examination of thick films for malaria parasites is a skill honed by regular practice and probably requires specific training for those working in nonendemic areas. Occasionally, severe disease from malaria can be present without detectable parasites in the peripheral circulation, and empirical therapy should be commenced if the patient is seriously ill and there is clinical suspicion of malaria infection.

The traditional methods of diagnosis have been challenged but not superseded by the application of modern methods. Microscopy with fluorescent stains (QBC), polymerase chain reaction assays, and some automated blood cell analyzers offer new approaches, but these are not in wide use. 45 More recently, dipstick tests for the detection of parasite antigens HRP2 and pLDH have been developed (Parasight-F [Becton Dickinson, Cockeysville, MD, USA], ICT [ICT Diagnostics, Sydney, Australia], and OptiMAL [Flow Inc., Portland, OR, USA]). These methods may be a useful adjunct in a busy lab, but the tests lose sensitivity at low parasitemias (< 10,000/μL) and have not been licensed for use by the Food and Drug Administration. 46

Treatment

Malaria requires urgent effective chemotherapy to prevent progression of disease such chemotherapy may be the most crucial public health intervention to reduce global mortality from malaria. In severely ill patients, good nursing care is vital. Monitoring and treatment of fits and hypoglycemia are essential and antipyretics should be given. 47

Chemotherapy

The drug treatment of malaria must take account of the expected pattern of drug resistance in the area where the infection was contracted, the severity of clinical disease, and the species of parasite. The spread of drug-resistant parasites and the optimal use of affordable, effective drugs are of continual concern, and these topics have been reviewed recently. 48, 49

Transfusion

Blood transfusion is in principle a straightforward solution to the treatment of severe malarial anemia, although controversy exists over the trigger for transfusion and the rate of administration of blood. The standard regimes of cautious and slow delivery of blood have been challenged by the demonstration that rapid initial flow rates may correct lactic acidosis. However, in nonimmunes and pregnant women, blood transfusion must be accompanied by careful hemodynamic monitoring to avoid precipitating or exacerbating pulmonary edema.

No formal controlled trials for the transfusion of patients with malaria have been performed. Whatever clinical guidelines emerge, blood transfusion in the heartland of malaria endemic areas is beset by many practical and theoretical problems, including the absence of well-characterized donor panels and the residual risk of HIV transmission in the serological window of infectivity without detectable antibodies (estimated at 1 in 2000). At a practical level, positive indirect antiglobulin tests in acute infection may make the exclusion of alloantibodies difficult. Depending on the clinical urgency and transfusion history, the least serologically incompatible blood may have to be given.

Exchange transfusion

One therapeutic option available in North America and in Europe for the urgent treatment of nonimmune patients with severe disease would be exchange blood transfusion. This procedure removes nonsequestered, infected erythrocytes and possibly circulating ‘toxins.’ In the absence of evidence from trials for the use of exchange transfusion in malaria, some have suggested that this treatment could be given for hyperparasitemia (> 20%) in severely ill nonimmune patients. 8, 50

استنتاج

The clinical features of malaria are diverse in severity and syndrome and include coma, severe anemia, and respiratory distress. In nonimmunes, severe disease may include renal and/or respiratory failure. Emerging themes in clinical management include the management of seizures and of respiratory distress. No reliable nonmicroscopic methods are available for the detection of low parasitemia or of those potential blood donors who may be harboring asymptomatic infection. The optimal chemotherapy regimes for endemic areas and for nonimmune patients are under continuous review as drug-resistant parasites emerge, but there is no specific adjunctive treatment for established disease. However, our understanding of both the parasitological and clinical aspects of pathophysiology is fragmentary, and a detailed description of the pertinent disease processes may lead to novel approaches to treat or to prevent malaria.


آلية

NK cells paralyze target cells using the cytolytic protein perforin and a variety of protease enzymes. An NK cell will first use perforin to create pores in a target cell, allowing it to inject granzymes through an aqueous channel. The granzymes then break down the target cell, inducing death by either apoptosis or osmotic cell lysis.

NK cells also alert the greater immune system by secreting chemicals that are taken as a message that a threat has arrived.

شكل: Schematic diagram indicating the complementary activities of cytotoxic T-cells and NK cells.: Schematic diagram indicating the complementary activities of cytotoxic T-cells and NK cells.


How the immune system fights off malaria

يتم توفير الصور للتنزيل على موقع مكتب MIT الإخباري للكيانات غير التجارية والصحافة وعامة الجمهور بموجب ترخيص Creative Commons Attribution Non-Commercial No Derivatives. لا يجوز لك تغيير الصور المقدمة ، بخلاف قصها حسب الحجم. يجب استخدام حد ائتمان عند إعادة إنتاج الصور إذا لم يتم توفير أحدها أدناه ، فامنح الصور إلى "MIT".

الصورة السابقة الصورة التالية

The parasites that cause malaria are exquisitely adapted to the various hosts they infect — so studying the disease in mice doesn’t necessarily reveal information that could lead to drugs effective against human disease.

Now, a team led by MIT researchers has developed a strain of mice that mimics many of the features of the human immune system and can be infected with the most common human form of the malaria parasite, known as Plasmodium falciparum. Using this strain, the researchers have already identified a key host defense mechanism, and they believe it should lead to many more useful discoveries.

“Human malaria studies have been hampered by a lack of animal models,” says Jianzhu Chen, the Ivan R. Cottrell Professor of Immunology, a member of MIT’s Koch Institute for Integrative Cancer Research, and the lead principal investigator of the Infectious Disease Interdisciplinary Research Group at the Singapore-MIT Alliance for Research and Technology (SMART). “This paves the way to start dissecting how the host human immune system interacts with the pathogen.”

Chen is one of the senior authors of a paper describing the findings in this week’s وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم, along with Ming Dao, a principal research scientist in MIT’s Department of Materials Science and Engineering (DMSE) Subra Suresh, president of Carnegie Mellon University (and a former MIT dean of engineering and the Vannevar Bush Professor Emeritus of Engineering) and Peter Preiser, a professor at Nanyang Technology University in Singapore.

Plasmodium falciparum, a parasite carried by mosquitoes, usually infects the liver and red blood cells of its victims. Scientists hoping to study malaria in mice have previously generated mice with human red blood cells — but these mice also have compromised immune systems, so they can’t be used to study the immune response to malaria infection.

The humanized mouse project described in the new PNAS study grew out of an interdisciplinary program Suresh initiated in 2003 involving researchers from MIT, several institutions in Singapore, and the Institut Pasteur in France to study the mechanobiology of human red blood cells invaded by malaria parasites and its consequences for the pathogenesis of malaria. In 2007, Chen, Suresh, Dao, and Preiser established a collaboration, through SMART, to develop a humanized mouse model for malaria.

Over the past several years, Chen and colleagues have developed strains of mice that have the human cells necessary for a comprehensive immune response. To generate these cells, the researchers deliver human hematopoietic stem cells, along with cytokines that help them mature into B and T cells, natural killer (NK) cells, and macrophages — all critical components of the immune system. These mice have already proven useful to study other diseases, such as dengue fever.

To adapt the mice for the study of malaria, the researchers injected them with human red blood cells every day for a week, at which point 25 percent of their red blood cells were human — enough for the malaria parasite to cause an infection.

Natural defense

In the new PNAS paper, the researchers investigated the role of NK cells and macrophages during the first two days of malaria infection. They found that eliminating macrophages had very little impact on the immune response during those early stages. However, in mice lacking NK cells, parasite levels went up sevenfold, suggesting that NK cells are critical to controlling infection early on.

To further investigate the role of NK cells, the researchers placed human NK cells in a sample of infected and uninfected red blood cells. The NK cells randomly interacted with both types of cells, but they latched onto infected cells much longer, eventually killing them.

This indicates that NK cells may provide an important immune defense against malaria, says Lewis Lanier, a professor of microbiology and immunology at the University of California at San Francisco. “These findings will prompt future studies in infected humans and suggest that augmenting NK cell function might provide a new therapeutic strategy for malaria,” says Lanier, who was not part of the research team.

The researchers also identified a cell adhesion protein called LFA-1 that helps NK cells bind to red blood cells. They are now studying this process in more detail and trying to figure out what other molecules, including those produced by the malaria parasite, might be involved.

Chen and colleagues also hope to use these mice to study experimental malaria vaccines or drugs. And in another future study, they plan to inject the mice with human red blood cells from people with sickle cell anemia to investigate how the sickle-shaped red blood cells help people survive malaria infection.

The research was funded by the National Research Foundation Singapore through SMART’s Interdisciplinary Research Group in Infectious Disease.


Why are red blood cells not attacked by NK cells? - مادة الاحياء

Blood is important tissue with a diverse set of functions in the body. It&rsquos commonly thought of for its homeostatic procress: stabilizing pH, regulating temperature, and balancing osmotic pressure. However, blood also supports growth and development by distributing nutrients and hormones, while also removing waste. Blood also has a protective functions. Clotting factors prevent blood loss and prevent pathogens from entering wounds, while pathogen-fighting w hite blood cells survey the circulatory system for foreign substances.

  • Plasma makes up more than half of blood and contains mostly water, proteins, salts, proteins and lipids.
  • There are three important cellular components to blood: erythrocytes, leukocytes and platelets.
  • Erythrocytes allow for gas transport leukocytes provide immunity and platelets prevent blood loss.
  • Blood also aids the body in homeostatic processes like temperature regulation, osmotic balance, and balancing pH.

Blood Composition

Blood is the liquid that moves through the vessels. Separate blood into it&rsquos components and you&rsquoll find a layer of بلازما, a very small layer called the buffy coat، و ال الهيماتوكريت. In humans, cellular components make up approximately 45 percent of the blood, with the liquid plasma making up the rest. Interestingly, blood is 20 percent of a person&rsquos extracellular fluid and eight percent of weight.

بلازما makes up roughly 55% of blood and contains mostly water. The rest of the plasma is a combination of proteins, electrolytes, lipids, sugars and vitamins.

ال buffy coat is very small component of blood containing white blood cells (leukocytes) and platlets (thrombocytes).

ال الهيماتوكريت is the ratio of red blood cells to entire blood volume. Red blood cells make up 45% of the entire blood volume.

Plasma and Serum

The liquid and cellular components of blood are separated by centrifuging the blood at high rotations. The upper layer (plasma), consists of 90 percent water with other substances required for maintaining the body&rsquos pH, osmotic load, and for protecting the body. The plasma also contains the coagulation factors والأجسام المضادة.

مصل is plasma without the coagulation factors. There are several components that are transported by serum. Proteins that assist with maintaining pH and osmotic balance while also giving viscosity to the blood are one component . The serum also contains antibodies, which are specialized proteins that are important for defense against pathogens. Lipids, including cholesterol, are also transported in the serum, along with various other substances including nutrients, hormones, metabolic waste, plus external substances, such as, drugs, viruses, and bacteria.

Human serum albumin is the most abundant protein in human blood plasma and is synthesized in the liver. Albumin, which constitutes about half of the blood serum protein, transports hormones and fatty acids, buffers pH, and maintains osmotic pressures. Immunoglobin is a protein antibody produced in the mucosal lining and plays an important role in antibody mediated immunity.

  1. Hematocrit &ndash the ratio of red blood cells to blood volume.
  2. بلازما &ndash liquid component of blood containing water, salts and macromolecules.
  3. Coagulation factors &ndash proteins in that control bleeding through clotting.
  4. Serum &ndash plasma without coagulation factors.

Cellular Components

The three cellular components that are summarized in the table below.

Erythrocytes

اسم شائع: Red blood cells.
Birthplace: Bone marrow differentiated from myleoid stem cells.
بنية: Biconcave at maturity erythrocytes not contain a nucleus or mitochondria and are only 7&ndash8 µm in size.
وظيفة: Gas transport delivery of O2 to &ndash and removal CO2 from &ndash cells in the body
فترة الحياة: 100-130 days.
ملحوظات: Contain hemoglobin a special protein for transporting gases.

Gas Transport

The red coloring of blood comes from the iron-containing protein الهيموغلوبين. The principle job of this protein is to carry O2, but it also transports CO2. Hemoglobin is packed into red blood cells at a rate of about 250 million molecules of hemoglobin per cell. Each hemoglobin molecule binds four oxygen molecules so that each red blood cell carries one billion molecules of oxygen. There are approximately 25 trillion red blood cells in the five liters of blood in the human body, which could carry up to 25 sextillion (25 × 10 21 ) molecules of oxygen in the body at any time.

In mammals, erythrocytes lack of organelles to leave more room for hemoglobin molecules. The absence of a mitochondria ensures the cell won&rsquot use of the oxygen for metabolic respiration. Interestingly. only mammals have anucleated red blood cell, and some mammals (camels, for instance) even have nucleated red blood cells. The advantage of nucleated red blood cells is that these cells can undergo mitosis. Anucleated red blood cells metabolize anaerobically (without oxygen), making use of a primitive metabolic pathway to produce ATP and increase the efficiency of oxygen transport.


Natural killer cell

Natural killer cells (also known as NK cells, K cells, and killer cells) are a type of lymphocyte (a white blood cell) and a component of innate immune system.

NK cells play a major role in the host-rejection of both tumours and virally infected cells.

NK cells are cytotoxic small granules in their cytoplasm contain special proteins such as perforin and proteases known as granzymes.

Upon release in close proximity to a cell slated for killing, perforin forms pores in the cell membrane of the target cell through which the granzymes and associated molecules can enter, inducing apoptosis.

The distinction between apoptosis and cell lysis is important in immunology - lysing a virus-infected cell would only release the virions, whereas apoptosis leads to destruction of the virus inside.

NK cells are activated in response to interferons or macrophage-derived cytokines.

They serve to contain viral infections while the adaptive immune response is generating antigen-specific cytotoxic T cells that can clear the infection.

Patients deficient in NK cells prove to be highly susceptible to early phases of herpes virus infection.


المفاهيم الأساسية والملخص

  • ال العناصر المكونة من الدم تشمل خلايا الدم الحمراء (كريات الدم الحمراء)، خلايا الدم البيضاء (الكريات البيض)، و الصفائح الدموية (الصفيحات). من بين هؤلاء ، تشارك الكريات البيض بشكل أساسي في الاستجابة المناعية.
  • جميع العناصر المكونة تنشأ في نخاع العظم كخلايا جذعية (HSCs) تتمايز من خلالها عملية تصنيع كريات الدم.
  • حبيبات هي كريات الدم البيضاء التي تتميز بنواة مفصصة وحبيبات في السيتوبلازم. وتشمل هذه العدلات (PMNs), الحمضات، و خلايا قاعدية.
  • العدلات هي الكريات البيض الموجودة بأعداد كبيرة في مجرى الدم وهي تحارب بشكل أساسي الالتهابات البكتيرية.
  • تستهدف الحمضات الالتهابات الطفيلية. Eosinophils and basophils are involved in allergic reactions. Both release histamine and other proinflammatory compounds from their granules upon stimulation.
  • Mast cells function similarly to basophils but can be found in tissues outside the bloodstream.
  • Natural killer (NK) cells are lymphocytes that recognize and kill abnormal or infected cells by releasing proteins that trigger apoptosis.
  • حيدات are large, mononuclear leukocytes that circulate in the bloodstream. They may leave the bloodstream and take up residence in body tissues, where they differentiate and become tissue-specific البلاعم و dendritic cells.

Why are red blood cells not attacked by NK cells? - مادة الاحياء

تشكل الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية التي نوقشت حتى الآن جهاز المناعة الجهازي (الذي يؤثر على الجسم كله) ، والذي يختلف عن جهاز المناعة المخاطي. الغشاء المخاطي هو اسم آخر للأغشية المخاطية. تتكون المناعة المخاطية من الأنسجة اللمفاوية المرتبطة بالغشاء المخاطي ، أو MALT ، والتي تعمل بشكل مستقل عن جهاز المناعة الجهازي لديها مكوناتها الفطرية والتكيفية. MALT عبارة عن مجموعة من الأنسجة اللمفاوية تتحد مع الأنسجة الظهارية التي تبطن الغشاء المخاطي في جميع أنحاء الجسم. يعمل هذا النسيج كحاجز مناعي واستجابة مناعية في مناطق من الجسم على اتصال مباشر بالبيئة الخارجية. تستخدم أجهزة المناعة الجهازية والمخاطية العديد من نفس أنواع الخلايا. يتم امتصاص الجزيئات الأجنبية التي تشق طريقها إلى MALT بواسطة الخلايا الظهارية الماصة التي تسمى الخلايا M ويتم توصيلها إلى APCs (الخلايا العارضة للمستضد) الموجودة أسفل النسيج المخاطي مباشرة. توجد الخلايا M في رقعة Peyer & # 8217s ، وهي عقدة ليمفاوية. إن الخلايا المُقدّمة من الخلايا المُقدّمة للجهاز المناعي المخاطي هي في الأساس خلايا شجيريّة ، حيث تلعب الخلايا البائية والضامة أدوارًا ثانوية. يتم الكشف عن المستضدات المعالجة المعروضة على APCs بواسطة الخلايا التائية في MALT وفي مواقع تحريض الغشاء المخاطي المختلفة ، مثل اللوزتين أو اللحمية أو الزائدة الدودية أو العقد الليمفاوية المساريقية في الأمعاء. ثم تنتقل الخلايا التائية المنشطة عبر الجهاز اللمفاوي إلى جهاز الدورة الدموية إلى مواقع الغشاء المخاطي للعدوى.

مناديل MALT: يتم عرض طوبولوجيا ووظيفة MALT المعوي. يتم امتصاص مسببات الأمراض بواسطة الخلايا M في الظهارة المعوية وتفرز في الجيب الذي يتكون من السطح الداخلي للخلية. يحتوي الجيب على الخلايا العارضة للمستضد ، مثل الخلايا التغصنية ، التي تبتلع المستضدات ، ثم تقدم لها جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير II على سطح الخلية. تهاجر الخلايا التغصنية إلى نسيج أساسي يسمى Peyer & # 8217s patch. تتجمع الخلايا العارضة للمستضد والخلايا التائية والخلايا البائية داخل رقعة Peyer & # 8217s ، وتشكل بصيلات ليمفاوية منظمة. هناك ، يتم تنشيط بعض الخلايا التائية والخلايا البائية. تهاجر الخلايا التغصنية الأخرى المحملة بالمستضد عبر الجهاز اللمفاوي حيث تنشط الخلايا البائية والخلايا التائية وخلايا البلازما في العقد الليمفاوية. ثم تعود الخلايا المنشطة إلى مواقع فاعلية الأنسجة MALT. يتم إفراز IgA والأجسام المضادة الأخرى في تجويف الأمعاء.

MALT هو عنصر حاسم في جهاز المناعة الوظيفي لأن الأسطح المخاطية ، مثل الممرات الأنفية ، هي الأنسجة الأولى التي تترسب عليها مسببات الأمراض المستنشقة أو المبتلعة. هذا يسمح لجهاز المناعة باكتشاف والتعامل مع مسببات الأمراض بسرعة كبيرة بعد دخولها الجسم من خلال الأغشية المخاطية المختلفة. يشمل النسيج المخاطي الفم والبلعوم والمريء ، إلى جانب الجهاز الهضمي والجهاز التنفسي والجهاز البولي التناسلي.

التسامح المناعي

يجب تنظيم جهاز المناعة لمنع الاستجابات المسرفة وغير الضرورية للمواد غير الضارة ، والأهم من ذلك ، حتى لا يهاجم & # 8220 نفسه. & # 8221 القدرة المكتسبة على منع الاستجابة المناعية غير الضرورية أو الضارة لمادة غريبة تم اكتشافها من المعروف أنها لا تسبب المرض أو المستضدات الذاتية توصف بأنها تحمل مناعي. تحدث الآلية الأساسية لتطوير التحمل المناعي للمستضدات الذاتية أثناء اختيار الخلايا الضعيفة ذاتية الارتباط أثناء نضوج الخلايا اللمفاوية التائية والبائية. يتم حذف أي من الخلايا الليمفاوية T أو B التي تتعرف على مستضدات أجنبية غير ضارة أو & # 8220self & # 8221 قبل أن تتمكن من النضج بشكل كامل لتصبح خلايا مؤهلة مناعياً.

هناك مجموعات من الخلايا التائية تثبط الاستجابة المناعية للمستضدات الذاتية. كما أنها تثبط الاستجابة المناعية بعد إزالة العدوى لتقليل تلف الخلايا المضيفة الناجم عن الالتهاب وتحلل الخلايا. تم تطوير التحمل المناعي بشكل جيد بشكل خاص في الغشاء المخاطي للجهاز الهضمي العلوي بسبب العدد الهائل من المواد الغريبة (مثل بروتينات الطعام) التي تواجهها APCs من تجويف الفم والبلعوم والغشاء المخاطي المعدي المعوي. يتم إحداث التحمل المناعي عن طريق الخلايا المُقدّمة للمستضد (APCs) المتخصصة في الكبد ، والعقد الليمفاوية ، والأمعاء الدقيقة ، والرئة التي تقدم مستضدات غير ضارة لمجموعة متنوعة من T (T) التنظيمي.ريج) الخلايا: الخلايا الليمفاوية المتخصصة التي تثبط الالتهابات الموضعية وتمنع إفراز عوامل المناعة التحفيزية. النتيجة المجمعة لـ T.ريج الخلايا لمنع التنشيط المناعي والالتهاب في أجزاء الأنسجة غير المرغوب فيها ، مما يسمح لجهاز المناعة بالتركيز على مسببات الأمراض الخطرة بدلاً من ذلك.