معلومة

ما الذي يحدد ما إذا كانت الخلية التائية التنظيمية تكبح خلية تائية ساذجة تربط نفس الخلية العارضة للمستضد؟


إليك ما تعلمته حول كيفية عمل الخلايا التائية التنظيمية:

هناك خلية تائية ساذجة تعرف نفسها بنفسها.

تربط الخلية التائية التنظيمية التي تتعرف على نفس المستضد الذاتي نفس الخلية العارضة للمستضد كواحدة من هذه الخلايا التائية.

يمنع تنشيط الخلية التائية الساذجة.

ومع ذلك ، لنفترض أن الخلية العارضة للمستضد تقدم مستضدًا غريبًا على بعض جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير الخاص بها. ترتبط الخلية التائية الساذجة بالمستضد ويحدث أن تكون هناك خلية تائية تنظيمية قريبة تربط مستضدًا ذاتيًا على نفس خلية تقديم المستضد.

هل تقوم الخلية التائية التنظيمية بقمع الخلية التائية الساذجة؟ هل الأمر يتعلق فقط بالتقارب ، أم أن كلا الخليتين يجب أن تربط نفس المستضد بالضبط؟


هناك تأثير قوي لآلية حلقة التغذية الراجعة لـ IL-2.

إذا كان Treg مرتبطًا بـ APC ، فإنه يقلل من IL-2. سيتطلب بعد ذلك صيانة IL-2 خارجيًا. يأتي IL-2 هذا من خلية T ساذجة قريبة تربط أيضًا مستضدًا ذاتيًا. عندما يحدث ذلك ، يتم تنظيم IL-2. عندما ينظم IL-2 ويخرجه إلى جميع الخلايا المجاورة التي يتم تناولها بعد ذلك بواسطة Treg القريب. هذا يجعل Treg يواصل وظيفته الطبيعية عن طريق قمع جميع الخلايا المجاورة. إنها حلقة ردود فعل سلبية IL-2. كل شيء عن القرب. ما تقترحه غير ممكن لأن الخلايا التائية تتعرف على خلايا APC بواسطة MHC class II والتي يتم تحميلها بالبلعمة ، مما يعني أنه يجب أخذ المستضد الذاتي من خارج الخلية. هذا يعني أن APC يجب أن تبتلع مستضدين ذاتيين مختلفين وتعرضهما على معقد التوافق النسيجي الكبير من الدرجة الثانية والذي أعتقد أنه ممكن على الأرجح ...

تحقق من هذه الورقة والشكل 2:

http://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(08)00624-7.pdf


قم بتنزيل وطباعة هذه المقالة لاستخداماتك العلمية والبحثية والتعليمية الشخصية.

شراء عدد واحد من علم مقابل 15 دولارًا أمريكيًا فقط.

علم

المجلد 372 ، العدد 6546
04 يونيو 2021

أدوات المادة

الرجاء تسجيل الدخول لإضافة تنبيه لهذه المقالة.

بقلم بيروز زاري ، كريستوفر سزيتو ، كارين فارينك ، ساتشيث د.جوناسينغي ، إليزابيث إم كولاولي ، أنجيلا نغوين ، شانتيل بليث ، إكزافييه إكس سنغ ، جاسمين لي ، كليروين إم جونز ، أليكس جيه فولشر ، جيسيكا آر جاكوبس ، كيانرو وي ، Lukasz Wojciech ، Jan Petersen ، Nicholas RJ جاسكوين ، بريان دي إيفافولد ، كاثرينا غاوس ، ستيفاني غرا ، جيمي روسجون ، نيكول إل لا جروتا

إن الطبيعة المحفوظة للغاية للتعرف على مستقبلات مستضد الخلايا التائية مطلوبة لتوحيد جزيئات الإشارة الرئيسية.


خيارات الوصول

احصل على حق الوصول الكامل إلى دفتر اليومية لمدة عام واحد

جميع الأسعار أسعار صافي.
سيتم إضافة ضريبة القيمة المضافة في وقت لاحق عند الخروج.
سيتم الانتهاء من حساب الضريبة أثناء الخروج.

احصل على وصول محدود أو وصول كامل للمقالات على ReadCube.

جميع الأسعار أسعار صافي.


استقلاب الخلايا التائية

مثل جميع الخلايا تقريبًا ، تولد خلايا CD8 T الطاقة من خلال تحلل السكر ، والفسفرة المؤكسدة (OXPHOS) ، وأكسدة الأحماض الدهنية (الفاو). تقوم هذه العمليات باستقلاب الجلوكوز والأحماض الدهنية لتوليد الطاقة عن طريق إنتاج المواد الوسيطة التي تدخل دورة حمض الكربوكسيليك (TCA) التي تنتج ناقلات الإلكترون التي تساعد في إنتاج الأدينوزين ثلاثي الفوسفات (ATP) من خلال سلسلة نقل الإلكترون. بالإضافة إلى هذه المسارات ، تستخدم خلايا CD8 T أيضًا مدخلات بديلة لـ TCA من خلال استقلاب الجلوتامين والجلوتامات. الاعتماد على كل من هذه المسارات له مزايا تناسب مجموعات فرعية معينة من الخلايا التائية ، وبالتالي يتم ضبط استقلاب الخلايا التائية CD8 بدقة لتمكين الوظيفة المناعية المثلى. 7

عندما تكون خلايا CD8 T ساذجة ، أو لم تصادف مستضدات مشابهة ، فإن البقاء على قيد الحياة من خلال الإنتاج الفعال للطاقة أمر ضروري ، وبالتالي تعتمد بشكل أساسي على OXPHOS ومنظمة الأغذية والزراعة. ينتج OXPHOS أعلى كمية من ATP لكل جزيء من الجلوكوز الذي يتم استقلابه ، ويتم تحقيقه من خلال هدم الجلوكوز إلى البيروفات ، والذي يدخل الميتوكوندريا ودورة TCA. تستفيد منظمة الأغذية والزراعة أيضًا من وظائف الميتوكوندريا ، حيث تقوم بتفكيك الأحماض الدهنية في مدخلات TCA ، أسيتيل CoA. في حين أن هذه العمليات عالية الكفاءة ، فإنها غير قادرة على تلبية متطلبات الطاقة الحيوية للخلايا التائية المنشطة. 8

أثناء العدوى الفيروسية الحادة ، تتغير متطلبات التمثيل الغذائي للخلايا التائية CD8 من التقويضي إلى الابتنائي حيث يتم تنشيط الخلايا التائية الساذجة من خلال الارتباط المحدد للمستضدات الفيروسية التي تعرضها الخلايا العارضة للمستضد (APCs) ، بما في ذلك الخلايا المتغصنة (DC) ، إلى مستقبلات الخلايا التائية الخاصة بهم (TCR). 9 يحفز هذا الارتباط نشاط بيروفات ديهيدروجينيز كيناز ، مما يؤدي إلى تحول استقلابي من OXPHOS إلى تحلل السكر. يتم تعزيز هذا التحول عن طريق ربط مستقبلات التكلفة ، على سبيل المثال ، CD28 ، مما يؤدي إلى فسفرة بروتين كيناز ب (AKT) من خلال مسار فسفوينوزيتول 3-كيناز (PI3K). يعزز هذا تنشيط هدف الثدييات لمسار رابامايسين (mTOR) ، مما يعزز نشاط MYC وعامل 1-alpha المحرض بنقص الأكسجة (HIF1α) ، والذي يحفز نسخ ناقلات الجلوكوز والإنزيمات المحللة للجلوكوز. ينتج عن التنشيط المستند إلى TCR أيضًا زيادة كبيرة في تحلل الجلوتامين ومسار فوسفات البنتوز ، مما يساهم في إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية. هذا ينظم نشاط MYC ، مما يزيد من تعزيز تدفق حال السكر أثناء تنشيط الخلايا التائية 12 (الشكل 1).

يوفر التحول إلى تحلل السكر طاقة إضافية لخلايا CD8 T المنشطة ، والمعروفة أيضًا باسم الخلايا التائية المستجيبة ، لإزالة مسببات الأمراض عن طريق تحفيز موت الخلايا المبرمج في الخلايا المضيفة المصابة أو التالفة. تقوم الخلايا التائية المستجيبة بهذا عن طريق إنتاج السيتوكينات الالتهابية ، مثل الإنترفيرون جاما (IFNγ) وعامل نخر الورم ألفا (TNFα) ، والعوامل السامة للخلايا ، مثل جرانزيم ب والبيرفورين. بالإضافة إلى تنشيط TCR ، يتم تعزيز استجابة المستجيب بواسطة الخلايا المساعدة ، بما في ذلك الخلايا الضامة والخلايا التائية CD4 ، 13 ، 14 من خلال إنتاج السيتوكينات ، على سبيل المثال ، إنترلوكين (IL) -2 ، الذي يمكن أن يعزز تكاثر الخلايا التائية CD8 عن طريق تنشيط مسار mTOR. 15 يعد الانتشار المتزايد استجابة للعدوى الحادة التي توفرها إشارات IL-2 ضروريًا لإنتاج أعداد كافية من الخلايا التائية الخاصة بالمستضد للاستجابة لعامل ممرض معين ، ولكنه أيضًا يتطلب طاقة كبيرة ، مع دورات خلوية قصيرة تصل إلى ساعتين . 16 يتطلب هذا النمو الهائل والحاجة إلى إنتاج كميات وأنواع هائلة من العوامل السامة للخلايا استخدامًا محسنًا للموارد وإنتاجًا سريعًا للطاقة. 17 لذلك ، مع تحول خلايا CD8 T من حالة ساذجة إلى حالة فاعلية ، من الضروري أن تنتقل أيضًا من OXPHOS- إلى التمثيل الغذائي القائم على التحلل السكري. يمكن أن تغير إشارات IL-2 أيضًا جوانب أخرى من التمثيل الغذائي الخلوي التي تؤثر على وظائف المستجيب CD8 ، مما يؤدي إلى تنظيم المسارات المتعلقة بالتهمة الذاتية ، 18 والتي لوحظ أنها ضرورية لبقاء الخلايا التائية CD8 وتكوين الذاكرة أثناء العدوى الفيروسية. 19 بالإضافة إلى ذلك ، بعض CVIs مثل HCV قادرة على تعديل الالتهام الذاتي لمساعدة أنفسهم على المساعدة في تكاثر الفيروس. 20 السيتوكينات الأخرى مثل IL-7 و IL-15 و IL-10 لديها أيضًا القدرة على تعديل عمليات التمثيل الغذائي مثل تحلل السكر ، وتغيير تنشيط الخلايا التائية CD8 ووظائف المستجيب. لقد ثبت أن خروج المغلوب لـ IL-7 يقلل من تحلل السكر ، وقد ثبت أن IL-10 و IL-15 يقللان من إشارات التنشيط التي تنظم تحلل السكر. 21-23 تؤدي هذه العوامل مجتمعة إلى ذروة تنشيط المناعة وإزالة العوامل الممرضة أثناء العدوى الفيروسية الحادة. 24

بعد التصفية الناجحة للعدوى الحادة بواسطة خلايا CD8 T المستجيبة ، يتمايز جزء صغير إلى خلايا ذاكرة T يتم الاحتفاظ بها في غياب المستضدات المحددة الخاصة بها. هذه خلايا مسترخية ، مثل الخلايا التائية الساذجة ، لكنها قادرة على الاستجابة لإعادة التنشيط بواسطة نفس المستضد ، مما يؤدي إلى استجابة مناعية تكيفية ثانوية أسرع بكثير من استجابة الخلايا الساذجة. من أجل الاستجابة بهذه الطريقة ، عززت خلايا الذاكرة التائية قدرة الجهاز التنفسي الاحتياطية للميتوكوندريا (SRC) ، وقد لوحظ أن لديها كتل ميتوكوندريا أعلى من تلك الموجودة في خلايا CD8 T المستجيبة. 25 ، 26 هذا المحسن SRC هو علامة على زيادة الاعتماد على OXPHOS. ومع ذلك ، فقد أظهرت العديد من الدراسات أن خلايا الذاكرة التائية تعتمد على كل من الفاو وأوكسفوس ، مع الأدوية والميتفورمين والراباميسين ، المعروفين بتحسين نشاط بروتين كيناز (AMP) المنشط للأدينوزين (AMP) وتقليل نشاط mTOR ، مما يعزز تطوير الذاكرة الخاصة بالمستضد CD8 T- الخلايا. 27-30 معًا ، التغييرات الأيضية المصاحبة للتحولات من السذاجة إلى المستجيب لخلايا الذاكرة أثناء تمايز الخلايا التائية هي السمة المميزة للتدفق الأيضي المرتبط بالاستجابة المناعية للعدوى الفيروسية الحادة.


مناقشة

لم يتم تقدير أهمية Ssu72 الفوسفاتيز حتى الآن. ومع ذلك ، فإن دراسات اضطراب الجينات لدينا توضح بوضوح عدم وجود التكرار بين Ssu72 والفوسفاتازات الأخرى في المناعة التكيفية. كشفت هذه الدراسة عن دور حاسم لفوسفاتاز Ssu72 في التحكم في التوازن بين الخلايا التائية المستجيبة والتمايز التنظيمي للخلايا التائية في المحيط. على الرغم من أن الكمية النسبية لـ Ssu72 في غشاء الخلية أقل بكثير من تلك الموجودة في السيتوبلازم أو النواة ، فقد لوحظ بوضوح أن Ssu72 ينتقل إلى غشاء الخلية استجابة لتنشيط TCR و IL-2R ، مما يشير إلى دور لـ Ssu72 باعتباره TCR الفوسفاتيز المستجيب للإشارات (الشكل 9).

نموذج لوظائف Ssu72 في تمايز pTreg. يتم توفير مناقشة مفصلة لهذا النموذج في النص

أثناء تطور الخلايا التائية ، يؤدي اختيار الغدة الصعترية إلى تطوير خلايا FoxP3 + T التنظيمية (T reg) ، والتي تلعب دورًا مهمًا في الحفاظ على تحمل الذات. 49،50 من الحافز الرئيسي لتطور الخلايا التائية الزعترية والناضجة هو إشارات TCR. PLCγ1 هو جزيء مؤثر أساسي في نقل إشارة TCR بعد التنشيط ، هذا البروتين يحلل الغشاء الدهني phosphatidylinositol 4،5-bisphosphate لتوليد diacylglycerol و inositol 1،4،5-trisphosphate. لقد اجتذبت قدرة PLCγ1 على تنظيم مسارات الإشارات المتعددة وعوامل النسخ اهتمامًا كبيرًا لدورها البيولوجي. في الواقع ، يحرّر نقص PLCγ1 الانتشار الناجم عن TCR وإنتاج السيتوكينات. علاوة على ذلك ، فإن نقص PLCγ1 يضعف تطور ووظيفة الخلايا التائية التنظيمية FoxP3 ، مما يتسبب في أعراض التهابية / مناعة ذاتية. ومن المثير للاهتمام ، أن الفئران المصابة بنقص Ssu72 الخاص بنسب الخلايا التائية لديها أنماط ظاهرية وآفات مرضية كانت مشابهة جدًا لتلك الموجودة في الفئران المصابة بنقص PLCγ1 الخاص بنسب الخلايا التائية. وبالمثل ، فإن الضربة القاضية العالمية للجين Ssu72 كانت قاتلة للجنين ، كما كان الحال بالنسبة للجين PLCγ1. 24،52 تقدم النتائج التي توصلنا إليها دليلًا قويًا على أن التفاعل بين Ssu72 و PLCγ1 مهم لإشارات TCR (الشكل 9). تشير الأنماط الظاهرية المتسقة الناتجة عن تثبيط التفاعل بين Ssu72 و PLCγ1 في الفئران إلى انهيار التسامح المحيطي. بالإضافة إلى ذلك ، أظهر الضربة القاضية الشرطية لـ Ssu72 دورًا مهمًا لـ Ssu72 في الإشارات بوساطة TCR ، وتكاثر الخلايا ، وتحفيز إنتاج IL-2 و IFNγ. لم تتمكن خلايا FoxP3 + Treg من الفئران المعيبة Ssu72 من قمع تكاثر الخلايا التائية التقليدية ، مما يشير إلى أن تفاعل Ssu72-PLCγ1 ضروري للوظيفة القمعية للخلايا التائية التنظيمية CD4 + CD25 + في المحيط (الشكل 9). ومع ذلك ، فإننا لا نستبعد احتمال أن يتم أيضًا تنظيم نقل الإشارة بوساطة PLCγ1 من خلال بروتينات ربط Ssu72 غير محددة حاليًا. لذلك ، لا تزال الآليات الجزيئية الأساسية التي يتم من خلالها ضبط شبكة إشارات PLCγ1 بدقة بواسطة Ssu72 بوساطة Hypophosphorylation تتطلب مزيدًا من التوضيح.

تؤدي إشارات TCR إلى تشغيل سلسلة إشارات Ssu72-PLCγ1 بطريقة تعتمد على الفسفرة. تنسق LAT أيضًا إشارات TCR بطريقة تعتمد على الفسفرة بعد تحفيز المستقبلات. 38،39،53 فسفرة LAT في Y132 مهمة لتوظيف PLCγ1 بعد الفسفرة بواسطة ZAP-70. يؤدي ربط Ssu72 إلى PLCγ1 إلى نزع الفسفرة. الفسفرة مهمة لتنشيط البروتينات وتدهورها. على سبيل المثال ، يتم استهداف MARK النشط المفسفرة بواسطة LKB1 للتدهور بواسطة مجمع SCF. على الرغم من الحاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد موقع التعديل الدقيق وتأثيرات Ssu72 على PLCγ1 ، وجدنا أن فقدان Ssu72 يؤدي إلى فرط الفسفرة وتقليل تنظيم PLCγ1 (الشكل 5 ب ، ج). أشارت هذه النتائج إلى زيادة تعبير Ssu72 من خلال مشاركة TCR ، والحفاظ على مستويات PLCγ1 لتحويل إشارات تحفيز TCR إلى استجابات خلوية مناسبة وتعديل نشاط PLCγ1 لمنع تنشيطه الذي لا يمكن التحكم فيه. وبالتالي ، فإن إشارات PLCγ1 بوساطة Ssu72 تؤدي في النهاية إلى المستجيب الخلوي والاستجابات النسخية في المحيط.

على الرغم من أننا لم نتمكن من ملاحظة التفاعل المباشر بين إشارات Ssu72 و TGFβ ، إلا أن نقص Ssu72 قلل بشكل كبير من الاستجابة الخلوية لإشارات IL-2 و TGFβ. يتم تنظيم إشارات IL-2 بشكل سلبي بواسطة Socs1 ، والذي يتم تثبيته وفسفرته بواسطة Pim1 kinase. 55،56 بالإضافة إلى ذلك ، فإن الفسفرة لمستقبل TGFβ 2 في Ser416 يثبط نشاط كيناز. 57 تدعم هذه الملاحظات احتمال أن Ssu72 يزيل الفسفرة مستقبلات IL-2 و / أو TGFβ أو ينظم سلبًا محوري إشارات IL-2 و TGFβ ، وهو أمر مهم للحفاظ على تحويل إشارة IL-2 و TGFβ وتحفيز تعبير Foxp3 في خلايا Treg الطرفية . الخلايا التائية الساذجة التي يتم تحفيزها بتركيزات عالية من TGFβ قادرة على التمايز إلى خلايا Foxp3 + التائية التنظيمية. ومع ذلك ، قد تكون هذه المستويات العالية من TGFβ نادرة في ظل الظروف الفسيولوجية. ومن المثير للاهتمام ، أن مستوى التعبير Ssu72 يتم التحكم فيه عن طريق إشارات بوساطة مستقبلات. تشير هذه الملاحظة إلى أن تحفيز TCR أو IL-2 يزيد من تعبير Ssu72 وأن Ssu72 المرتفع يسهل تمايز الخلايا التائية المنشطة إلى خلايا Treg. يزيد Autocrine TGFβ الذي يفرزه Tregs من توسع خلايا Treg. هذه الملاحظة مدعومة أيضًا بظاهرة توهين وكالة المخابرات المركزية استجابةً لتعبير Ssu72 الخارجي ، مما أدى إلى زيادة نسبة Tregs. 28 وبالتالي ، فإن حالة مستوى ونشاط Ssu72 في ظل ظروف فسيولوجية مختلفة مهمة لتمايز الخلايا التائية التنظيمية.

أدى فقدان Ssu72 إلى انخفاض كبير في عدد سكان pTreg وتثبيط شبه كامل لتمايز iTreg في ظل ظروف استقطاب iTreg ، ومع ذلك ، أظهرت الخلايا التائية التي تعاني من نقص Ssu72 مستويات عالية بشكل غير متوقع من السيتوكينات المستجيبة IL-2 و IFNγ. يبدو أن هذه النتائج تتعارض مع الأدوار العامة لـ IL-2 و IFNγ في خلايا Treg. ومع ذلك ، تشير النتائج في الفئران التي تعاني من نقص Ssu72 إلى أن الخلايا التائية تظل غير متمايزة وتحافظ على وظيفة CD4 + T-cell المستجيب بدلاً من إظهار عيوب وظيفية لخلايا Treg المتمايزة بعد فقدان Ssu72. يبدو أن أدلةنا تدعم هذه الفرضية لأنه في ظل ظروف استقطاب iTreg ، تم ترجمة NFAT1 في خلايا cKO CD4 + T إلى النواة مقارنةً بـ NFAT1 في خلايا WT iTreg. إن تركيز NFAT1 في نواة خلايا cKO T يمكن أن يسهل بشكل كبير تحريض الجينات المستهدفة ، مثل Ifng و Il2. تثير هذه الملاحظة احتمال تنشيط PLCγ1 المتبقي مفرط الفسفرة وكان كافياً لتحفيز انتقال NFAT1 إلى النواة ، على الرغم من أن مستوى PLCγ1 قد انخفض بسبب استنفاد Ssu72 (الشكل 3 والشكل 5 ج). تشير هذه النتائج بقوة إلى أن Ssu72 لا غنى عنه للتمييز بين خلايا CD4 + T الساذجة في خلايا pTreg و iTreg. علاوة على ذلك ، أظهرت الفئران التي تعاني من نقص Ssu72 ، بغض النظر عن حالة تعبير IL-2 الخاصة بها ، التهابًا معويًا عفويًا يشبه IBD في البشر. ومع ذلك ، في الفئران ، لم يؤد نقص Ssu72 إلى تكاثر ليمفاوي هائل أو التهاب متعدد الأعضاء. وقد تورط الخلل الوظيفي في tTregs في الفيزيولوجيا المرضية لأمراض المناعة الذاتية الجهازية. في حين أدى فقدان Ssu72 إلى التهاب الأمعاء المعوي والتهاب الرئة وزيادة التعرض لالتهاب القولون ، إلا أنه لم يحفز أمراض المناعة الذاتية الجهازية الأخرى. قد يُعزى هذا الاكتشاف إلى ضعف تطوير pTreg و iTreg ولكن ليس تطوير tTreg.

أدى فقدان Ssu72 إلى خفض نسبة tTregs في الغدة الصعترية بمقدار النصف ، لكن هذا التخفيض لم يكن كبيرًا مثل الانخفاض في نسبة pTregs. لا تزال المرحلة التي يحدث فيها تحريض Foxp3 أثناء العملية متعددة الخطوات التي تميز تطور Treg في الغدة الصعترية غير واضحة. بينما أفادت بعض الدراسات أن تعبير Foxp3 يمكن ملاحظته في مرحلة الموجبة المزدوجة (DP) ، أظهر 58 آخرون أن خلايا Treg المعزولة من المراحل المزدوجة السلبية (DN) لديها تعبير Foxp3 عالي. نظرًا لأننا عبرنا الفئران Ssu72 f / f مع الفئران المعدلة وراثيًا التي تعبر عن Cre تحت سيطرة مروج CD4 ، فقد أثيرت احتمالية أن تعرض Tregs معينة تعبير Foxp3 قبل حذف Ssu72. Foxp3 + CD4 + Tregs التي لم يتم فيها إخراج Ssu72 تمامًا والتي تم إنشاؤها في فئران cKO والتي تم تداولها وتمددها في الأنسجة المحيطية للتعويض عن قصور Treg. تم دعم هذا الافتراض بشكل أكبر من خلال زيادة تواتر BrdU + Tregs وغياب أمراض المناعة الذاتية الجهازية ، مما يشير إلى أن Ssu72 متورط في تحريض Foxp3 في pTregs ولكن ليس في انتشار tTreg وقمعه. الأهم من ذلك ، أن ملاحظتنا الحالية تدعم أيضًا اكتشاف أنه بالمقارنة مع الفئران Ssu72 f / f CD4-Cre ، أظهرت الفئران ذات الحذف الخاص بخلايا Treg الخاصة بجين Ssu72 أنماطًا ظاهرية متشابهة ولكن أمراض المناعة الذاتية الجهازية أكثر شدة. ومع ذلك ، للتمييز بين الدور الدقيق لـ Ssu72 بين مجموعات pTreg و tTreg ، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتوضيح دور Foxp3-YFP / iCre. 60

تيحيتطلب التمايز 17 TGFβ و IL-6 للحث على التعبير عن RORγt وكذلك IL-17. 61 ومع ذلك ، استجابةً لـ TGFβ ، تمايزت خلايا CD4 + T الساذجة التي تعاني من نقص Ssu72 إلى Tح17 خلية ، في حين أن Smad2 / 3 لم يتم فسفرته بكفاءة. علاوة على ذلك ، أظهر عدد خلايا cKO CD4 + T نسبة متزايدة من خلايا IL-17 + في الفئران المعالجة بـ DSS. وفقًا لتقرير سابق ، تتمايز خلايا IL-17 + T عن طريق التحفيز باستخدام IL-6 و IL-23 و IL-1β في غياب TGFβ. 62 بالإضافة إلى ذلك ، على عكس التمايز المعتمد على TGFβ ، فإن الجيل TGFβ المستقل من T.ح17 خلية تسببت في حساسية تجريبية شديدة من EAE وارتبطت بخلايا T إيجابية مزدوجة IFNγ و IL-17 محسنة بشكل كبير. 62 الأهم من ذلك ، IFNγ + IL-17 + T.حلوحظت 17 خلية في آفات الأنسجة في الإصابة بأمراض المناعة الذاتية. 63 وبالتالي ، فمن الممكن أن Ssu72 ينظم عادة تسلسل الإشارات بوساطة مستقبل IL-6 و / أو IL-23 لمنع تعبير Tbx21 وأن ​​نقص Ssu72 يحول Tح17 خلية في أكثر مسببات الأمراض IFNγ + IL-17 + T.ح17 خلية. يتم دعم هذه الفرضية من خلال نتائجنا التي توضح أن نقص Ssu72 زاد من قابلية الإصابة بالتهاب القولون الناجم عن DSS ونسبة IFNγ + IL-17 + Tح17 خلية في النسيج المخاطي.

يُعزى القابلية المعززة للإصابة بالتهاب القولون الناجم عن DSS إلى انخفاض تعبير Ssu72 وما يرتبط به من نقص شديد في خلايا pTreg. علاوة على ذلك ، تسبب نقص Ssu72 في استجابة التهابية عميقة في الأنسجة المخاطية مثل أنسجة الرئة والأمعاء. تورطت خلايا Treg في الفيزيولوجيا المرضية لأمراض المناعة الذاتية الجهازية ، وتعكس الأعداد والأدوار الوظيفية المختلفة لـ Tregs عدم تجانس هذه الأمراض. يمكن أن تُعزى التغييرات في أرقام الخلايا Treg إلى الزيادة الكبيرة في مستويات تعميم IL-2 و IFNγ ، وهما أمران مطلوبان ليس فقط لتوسيع الخلايا التائية والبقاء على قيد الحياة ولكن أيضًا من أجل AICD. 64 في هذه الدراسة ، قد تكون المستويات العالية من السيتوكينات المستجيبة IL-2 و IFNγ في الفئران المصابة بنقص Ssu72 قد أدت إلى AICD المعتمد على Fas لتعديل توازن الخلايا التائية. وبالتالي ، من المحتمل أن يكون تثبيط تطور خلايا Treg في الفئران التي تعاني من نقص Ssu72 ناتجًا ليس فقط عن انخفاض تعبير Foxp3 في خلايا CD4 + CD25 + T ولكن أيضًا عن طريق زيادة AICD بسبب إفراز مستويات عالية من IL-2 و IFNγ بواسطة CD4 + الخلايا التائية.

سلسلة PI3K / Akt / mTOR هي مسار إشارات رئيسي في اتجاه مجرى IL-2 وترتبط ارتباطًا وثيقًا بعملية التمثيل الغذائي الخلوي. أظهرت الأدلة الحديثة أن Tregs تستخدم تحلل السكر الهوائي لإظهار وظيفتها الكابتة الكاملة. يتم التحكم في آليات التمثيل الغذائي هذه إلى حد كبير عن طريق محور إشارات PI3K / Akt / mTOR. 65 تشير الدلائل الحديثة بشكل متزايد إلى أن التفاعل بين إشارات IL-2 واستقلاب Treg مهم للتشكيل المناعي. على الرغم من الحاجة إلى مزيد من الدراسات لفهم الدور المحتمل لـ Ssu72 في إنتاج IL-2 واستقلاب Treg عبر إشارات PI3K / Akt / mTOR ، تُظهر ملاحظاتنا غير المنشورة أن Ssu72 الدهني مرتبط بآلية الإشارة المتعلقة بـ β أكسدة أثناء تحلل الدهون وربما ينظم نشاط AMPK. ترتبط أكسدة الأحماض الدهنية عمومًا بنمط ظاهري مضاد للالتهابات والحفاظ على ثبات نسب تريج. تحفز Tregs مستويات عالية من AMPK ، والتي تعزز في نفس الوقت أكسدة الأحماض الدهنية بينما تمنع إشارات mTOR وتحلل السكر اللاحق. 66 في القناة الهضمية ، من المعروف أيضًا أن الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة تمنع mTOR. 67 بالإضافة إلى ذلك ، تختلف خلايا tTreg و pTreg / iTreg اختلافًا كبيرًا في آليات أكسدة الأحماض الدهنية: تعتمد خلايا pTreg / iTreg عمومًا على الأحماض الدهنية الخارجية لتلبية احتياجاتها الأيضية. 68 ومع ذلك ، فمن غير المؤكد ما إذا كانت خلايا tTreg تستورد أحماض دهنية خارجية في الجسم الحي. 69 بالنظر إلى هذه الملاحظات بشكل جماعي ، من الممكن أن يؤثر Ssu72 أيضًا على التمثيل الغذائي ، لا سيما عبر استقرار النسب pTreg / iTreg ووظيفة الكابت. باختصار ، يعد التعديل الوراثي اللاجيني عبر hypophosphorylation لتحويل خلايا iTreg غير المستقرة إلى خلايا iTreg المستقرة إنجازًا رئيسيًا في التطبيقات السريرية ، ومن ثم تشكل الأساليب الوراثية والتخلقية التي تهدف إلى تعزيز نشاط Ssu72 استراتيجية مهمة لتحفيز نمو الخلايا Treg الطرفية. التوسع والقمع.


شد الحبل التغذوي: الخلايا التائية مقابل البيئة الدقيقة للورم

مسابقة المغذيات

لطالما كان موضع تقدير أن الإمكانات السامة للخلايا لخلايا CD8 + (CTL) التائية ضعيفة في الورم (83). تكشف التقارير الناشئة أن الأورام والخلايا التائية المنشطة تشترك في برامج التمثيل الغذائي المشتركة للبقاء على قيد الحياة ، مما يمهد الطريق لمعركة مستمرة (أو شد الحبل) للحصول على العناصر الغذائية (40 ، 42 ، 84). تدعم عدة أسطر من الأدلة هذه الفكرة لأن الأورام ذات الطفرات في اكتساب الوظيفة في الإنزيمات المشاركة في تحلل السكر زادت من المقاومة لمناعة الخلايا التائية. هذه الميزة مستقلة عن التعبير عن مستقبلات مثبطة لنقطة التفتيش (84). على سبيل المثال ، في سرطان الخلايا الكلوية ، يرتبط تعبير Glut1 في الأورام عكسياً مع تسلل خلايا CD8 + T والقدرة على التحلل الخلوي (43). علاوة على ذلك ، تتكون الأورام الصلبة من مجموعات غير متجانسة ذات تعديلات استقلابية مختلفة تتفوق على الخلايا التائية في استهلاك الجلوتامين والجلوكوز والأحماض الأمينية ( الشكل 3 أ ). في المناطق التي تعاني من نقص الأكسجين ، تستخدم الأورام الجلوكوز والجلوتامين عبر تأثير HIF-1 & # x003b1 ، وهو عامل نسخ محرض لنقص الأكسجة ، وهو أمر بالغ الأهمية للحفاظ على تحلل الجلوكوز والجلوتامين تحت ضغط الأكسجين (84 ، 85). يمكن للآلية نفسها التي تسمح للأورام أن تزدهر أن تعوق بشكل أكبر إمكانات الخلايا التائية المضادة للورم حيث أن نقص الأكسجة الذي تشعر به بروتينات البرولايل هيدروكسيلاز (PHD) يمكن أن يمنع حماية الخلايا التائية ضد الآفات النقيلية في الرئتين عن طريق تقليل تنظيم جينات تحلل السكر (86). بسبب الطبيعة غير المتجانسة لكتلة الورم ، تسمح مناطق نقص الأكسجة بتطور مناطق الورم شديدة التحلل التي تساهم في البيئة المكروية للورم الحمضي (TME) (87 ، 88). يمكن أن تُعزى هذه المساهمة ، جزئيًا ، إلى إفراز اللاكتات ، الذي يعتمد على الناقلات المشتركة للبروتون ويمكن أن يكون ضارًا بتنشيط الخلايا التائية (89 ، 90). يجب تصدير اللاكتات خارج الخلية مع أيونات H + للحفاظ على التوازن والحفاظ على تحلل السكر (91). عند تصديره بواسطة الخلايا السرطانية ، يعيق اللاكتات تنشيط الخلايا التائية عن طريق تغيير التدرج عبر ناقلات اللاكتات ، وبالتالي منع إعادة تدوير المنتجات الثانوية حال للجلوكوز ومنع تحلل السكر في الخلايا T و NK (87 & # x0201389 ، 92). يؤدي تراكم اللاكتات والبروتون إلى تحمض الورم (pH & # x0003c6.4) ، مما يؤدي بدوره إلى إضعاف وظائف المستجيب للخلايا التائية (93 ، 94). علاوة على ذلك ، تشير الأدلة الحديثة إلى أن اللاكتات يمكن أن تكون بمثابة ركيزة لتعزيز المجموعات المثبطة للمناعة للخلايا التائية التنظيمية (Tريجس) موجودة في TME (95 ، 96).

نقاط التفتيش الأيضية والمناعة التي تعيق مناعة الورم بوساطة الخلايا التائية. (أ) يمكن للأورام أن تكيف عملية الأيض الخاصة بها استجابة للإجهاد الغذائي للمنافسة بشكل أفضل والبحث عن الجلوكوز والأحماض الأمينية لقمع الطاقة الحيوية للخلايا التائية. (ب) يؤدي التحفيز المزمن في سرير الورم إلى التعبير عن مستقبلات نقطة التفتيش المناعية مثل PD-1 / PD-L1 و CTLA-4 و LAG-3 ، كما أنها تمارس وظائف التمثيل الغذائي السلبية في الخلايا التائية. (ج) علاوة على ذلك ، تؤثر الاختلالات الأيونية وتوافر الأكسجين والمستقلبات على وظيفة الخلايا التائية. من خلال منتجات الخلايا المناعية المثبطة للمناعة ، تخلق بقايا الخلايا ومستقلبات الورم الظروف التي تساهم في استنفاد الخلايا التائية الخاصة بالورم في عملية التمثيل الغذائي.

استقلاب تريجس داخل الرحم

الخلايا التائية التنظيمية (T.ريجس) بشكل مباشر وغير مباشر يضعف استجابة الخلايا التائية CD8 + T السامة للخلايا ضد الأورام (97). على غرار الخلايا التائية CD4 T الالتهابية التقليدية ، فإن T.ريجس يمكن أن تحفز آلية حال السكر عند مشاركة TCR ، ولكن Tريجس تكمل عملية التمثيل الغذائي عن طريق تحفيز التخليق الحيوي للأحماض الدهنية والفسفرة المؤكسدة التي تسمح لها بالبقاء لفترة أطول من نظيراتها الالتهابية (98). في الحقيقة ، تيريجس الاعتماد على تعبير ووظيفة مجمع سلسلة نقل الإلكترون III للحفاظ على وظيفتها القمعية ، حيث يؤدي حذف مكونات المركب III إلى مناعة ذاتية قاتلة في غضون 25 يومًا في الفئران وتعزيز مناعة الورم في أورام سرطان الجلد B16 بعد الحذف المحرض (99). يوفر الاعتماد على استقلاب الأحماض الدهنية والسلسلة التنفسية Tريجس مع ميزة التمثيل الغذائي للنمو داخل الأورام حيث أن لديهم مستويات نادرة من الجلوكوز وتنتج مستويات عالية من اللاكتات ، وهي حالة استقلابية لا تثبط النشاط السام للخلايا فحسب ، بل توفر أيضًا مصدرًا بديلًا للوقود لتسلل الورم Tريجس (100). كما لوحظ مع حذف المركب III ، هناك نقطة ضعف مستهدفة للورم المتسلل Tريجس موجودة ويمكن استغلالها لزعزعة استقرار وظيفتها القمعية. في الواقع ، Tريجس يمكن أن يتزعزع الاستقرار عند استخدام CTA-4 blockade في الأورام التي تعاني من انحلال السكر ، من خلال إعادة البرمجة الأيضية لـ Tريجس نحو تحلل السكر والانحراف نحو النمط الظاهري الالتهابي ، وهي عملية يتم تثبيطها عندما يكون للأورام قدرة عالية على تحلل السكر (101). هذا الاكتشاف لديه إمكانات هائلة للترجمة إلى العيادة ، حيث يمكن استهدافها باستخدام العوامل الصيدلانية.

مركبات مناعة

تحرم الأورام بشكل غير مباشر خلايا المستجيب CD8 + وخلايا CD4 + T المساعدة من العناصر الغذائية الأيضية اللازمة لوظائفها وبقائها على قيد الحياة. أحد الأمثلة على ندرة العناصر الغذائية للخلايا المناعية ناتج عن تراكم البوتاسيوم [K +] في السائل الخلالي للورم ، والذي يعمل على تثبيط ناقلات الأحماض الأمينية والجلوكوز في الخلايا التائية ( الشكل 3 ب ) (102). يستنفد الحرمان من المغذيات تجمعات النوى الخلوية لأسيتيل CoA في الخلايا التائية ، مما يمنع أستلة IFNG المروج وبالتالي يضعف إنتاجه IFN & # x003b3 (49 ، 103). يلعب هذا المسار دورًا رئيسيًا في تعديل المشهد اللاجيني للخلايا التائية المستجيبة.

آلية أخرى للحرمان غير المباشر من المغذيات تتوسطها المنتجات الثانوية للقمع Tريج الخلايا والخلايا السرطانية والخلايا المناعية القمعية الأخرى داخل TME. تيريجس إنتاج الأدينوزين في الأورام بواسطة تحفيز CD39 / CD73 بوساطة (ATP & # x02192 ADP & # x02192 Adenosine ، كما هو موضح في الشكل 3 ب . الأدينوزين هو جزيء قمعي يرتبط بمستقبلات الأدينوزين (A2AR) على الخلايا التائية السامة للخلايا ويثبط وظيفتها عبر تقليل إشارات NfkB (104) أو عن طريق إحداث وظيفة قمعية على الخلايا التائية التنظيمية (105). علاوة على ذلك ، يمكن أن تؤدي المنتجات الثانوية لعملية التمثيل الغذائي للورم ، مثل الكوليسترول ، إلى إجهاد التمثيل الغذائي في الخلايا التائية. على وجه التحديد ، يؤدي الكوليسترول المشتق من الورم إلى إجهاد ER الذي يمنع قدرة الخلايا التائية على إفراز السيتوكينات. علاوة على ذلك ، فإن استجابة الإجهاد ER تعزز العامل XBP-1 الذي يمكن أن يزيد بشكل مباشر من تعبير PD-1 و TIM-3 و LAG-3 ، وهي جزيئات مهمة مثبطة للمناعة تتوسط استنفاد الخلايا التائية (106). لا تفرز الأورام جزيئات مثبطة للمناعة فحسب ، بل تفرز الخلايا المناعية الأخرى أيضًا العناصر الغذائية المفيدة للخلايا التائية ويمكن أن تنتج مستقلبات مثبطة للمناعة. على سبيل المثال ، تستهلك الضامة من النوع M2 في الورم L-arginine بطريقة تعتمد على الأرجيناز 1 ويمكن أن تستنفد التربتوفان عن طريق تحطيمه إلى مشتقات كينورينين المثبطة للمناعة من خلال إندوليمين -2 ، 3 أوكسيجيناز (IDO) (56). هذه ليست سوى عدد قليل من الآليات التي تدفع الحديث المتبادل الأيضي بين الأورام والخلايا المناعية. وبالتالي ، فإن العديد من المنتجات الثانوية لعملية التمثيل الغذائي الخلوي تتآزر في الورم لقمع الخلايا التائية من تحقيق قدرتها على استئصال الأورام ومن المحتمل أيضًا أن تلعب عقبة في نمو TILs من خزعات الورم ( الشكل 3 ب ). بالإضافة إلى شد الحبل الأيضي ، فإن وظائف المستجيب للخلايا التائية محدودة بالمستقبلات المثبطة للأورام والعناصر المضيفة المثبطة للمناعة ، مثل النخاع الشوكي و T.ريجس الخلايا.


المواد التكميلية

الشكل S1. تمنع الكميات المنخفضة من الجلوتامين في وسط المزرعة تحويل خلايا CD4 + T الساذجة إلى خلايا Foxp3 + T.

الشكل S2. حالة المثيلة في TSDR مماثلة في iTريج و تريج ولدت في غياب الجلوتامين.

الشكل S3. استراتيجية لتنقية خلايا Foxp3 + CD4 + T عن طريق قياس التدفق الخلوي.

الشكل S4. تفرز خلايا CD4 + T الساذجة IFN-بعد التحفيز تحت T.ح1- حالات الاستقطاب في الوسط المستنفد للجلوكوز.


الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا والخلايا القاتلة الطبيعية

ستيفن إل.نات ، نيكولاس دي هنتنغتون ، في علم المناعة السريرية (الإصدار الخامس) ، 2019

التنشيط الأولي

تنتشر الخلايا التائية الساذجة باستمرار عبر الأعضاء اللمفاوية الثانوية ، حيث يحدث لقاء المستضد. لاستجابة CTL ، يتم إحضار المستضد إلى العقدة الليمفاوية عبر الجهاز اللمفاوي بواسطة APC (الشكل 17.2). عادةً ما تكون APCs عبارة عن DCs تنضج بعد اكتساب المستضد في الأنسجة غير اللمفاوية وتهاجر إلى العقدة الليمفاوية. يتم التعرف على هذه المستضدات فقط عندما تترابط مع جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير. تحلل الخلايا المُقدّمة للمستضد بكفاءة البروتينات الذاتية أو الأجنبية (المشتقة من العوامل الممرضة) إلى أجزاء أقصر (طولها 8-10 أحماض أمينية بشكل عام) عن طريق عمل البروتياز في العصارة الخلوية. ثم يتم نقلها إلى تجويف الشبكة الإندوبلازمية ، حيث يتم تحميلها على جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الدرجة الأولى تم تصنيعها حديثًا لعرضها على سطح الخلية (الفصل 6). يمكّن هذا بعد ذلك APCs من التواصل مع خلايا CD8 T الخاصة بالمستضد عبر التفاعلات بين جزيئات TCR و MHC.

في العقدة الليمفاوية ، تفحص CTLs APCs بحثًا عن وجود الببتيدات المستضدية المعقدة مع جزيئات MHC من الدرجة الأولى ، وهي عملية تسمى المراقبة المناعية. في حالة عدم وجود اعتراف محدد من قبل TCR ، تكون المواجهة عابرة فقط ، وتستمر الخلية T إلى APC آخر لتكرار العملية. If the MHC class I–peptide complex is bound by the TCR and initiates signaling, a more lasting interaction occurs.

TCR activation promotes polarization of the T cell and formation of the “immunological synapse.” 6 The immunological synapse is a highly structured body that functions to concentrate TCR signaling in a defined area. It is associated with the selective recruitment of signaling molecules and exclusion of negative regulators. The synapse is stabilized by a ring of adhesion molecules, including, for example, LFA-1, which binds to ICAM1 on the APC (see Fig. 17.1 ). For a T cell to become fully active, costimulation through a second signaling pathway is required. 6 Many costimulators that have been identified share the common characteristic of being transmembrane receptors, often of the TNFR superfamily, that bind transmembrane ligands on the APC. The most important costimulator, CD28, binds the ligands CD80 (B7.1) and CD86 (B7.2), both of which are expressed on activated APCs. Costimulation results in the clonal expansion of CTLs with the selected antigen specificity. The expression of CD80/86 is tightly regulated. High-level expression occurs only after an APC receives activation signals, such as inflammatory cytokines, or components of the pathogens such as lipopolysaccharide. Costimulation via CD28 is most critical during the initiation of the immune response, as it promotes IL-2 production, which, in turn, supports the development of effector T cells. Naïve T cells that receive TCR stimulation in the absence of costimulatory signals can become nonresponsive to antigen, a state termed anergy.


المناعة الذاتية

Anne M Pesenacker , . Megan K Levings , in Current Opinion in Immunology , 2016

Regulation of FOXP3 mRNA and protein expression

Tregs are typically enumerated by measuring FOXP3 protein levels at a given time point, but often overlooked are changes in FOXP3 mRNA splicing and half-life, which have major affects on its function [ 1,3 ]. An intriguing study reported that expression of the two main FOXP3 splice variants in humans (FOXP3a, the full-length isoform equivalent to mouse Foxp3) and FOXP3b (which lacks exon 2 and has diminished repressive activity) is regulated by metabolism [ 19 •• ]. Inhibitors of glycolysis or fatty acid oxidation blocked TCR-induced FOXP3 expression and acquisition of suppressive function by Tconvs. Moreover, impaired في المختبر induction of Tregs from patients with MS or T1D was associated with low glycolysis and low expression of FOXP3a. Mechanistically, glycolysis inhibition caused increased binding of enolase 1 to the FOXP3 promoter and TSDR region, inhibiting transcription. The same group showed that خارج الجسم الحي human Tregs express higher levels of various glycolytic enzymes [ 20 ], further supporting a role for glycolysis in human Tregs. These findings in human Tregs are contradictory to multiple studies in mice reporting that Tregs preferentially use fatty acid oxidation as an energy source [ 21 ]. However, it is important to note that all these studies in mice have used في المختبر differentiated Tregs, which may not be fully lineage committed. Moreover, Tregs and Tconvs have different kinetics of proliferation this is a major confounding factor limiting data interpretation since glycolysis activity changes profoundly depending on the rate of cell division. More studies of metabolism using خارج الجسم الحي human Tregs that are controlled for measures of cell division are needed to fully understand the impact of glycolysis on FOXP3 expression and Treg function.

Micro RNAs (miRNAs) also regulate FOXP3 mRNA by binding, cleaving, destabilizing and/or targeting it to stress granules [ 22 ]. Activated naïve Tregs from subjects at risk for T1D have increased levels of miR-26a [ 23 ], which indirectly impairs FOXP3 function by decreasing expression of EZH2, a histone methyltransferase responsible for repressive epigenetic modifications. Normally FOXP3 and EZH2 associate, leading to repressive methylation at FOXP3-regulated loci [ 24 ] this activity is lost when there is increased miR-26a-induced degradation of EZH2. Accordingly, EZH2-deficient mouse Tregs cannot control autoimmunity and have defects in FOXP3-mediated gene-expression [ 25 • ].

In the context of inflammation, maintenance of FOXP3 protein expression is crucial for sustained tolerance. In Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA) affected joints contain Tregs with high CD25 expression, a demethylated TSDR as well as suppressive function في المختبر, yet these Tregs express low levels of FOXP3 [ 26 • ]. These FOXP3 lo Tregs have impaired IL-2R signaling, as judged by low pSTAT5, which is known to reduce FOXP3 mRNA and thus impairs the necessary renewal of at least 50% of FOXP3 proteins every ∼10 min [ 27 ]. As discussed below, this constant need for IL-2 signaling forms the basis for a variety of therapies currently being tested in autoimmunity.

By contrast to STAT5, STAT3 negatively regulates FOXP3 transcription by binding to a silencer element and reducing SMAD3 binding [ 28 ]. In psoriasis, Tregs seem to have heightened phosphorylated STAT3 and decreased suppressive function, possibly related to high levels of IL-6, IL-21 and/or IL-23 [ 29 ]. من ناحية أخرى، في المختبر downregulation of FOXP3 protein in Tregs from JIA synovial fluid can be rescued by IL-6R-stimulated STAT3 activation [ 30 ]. Therefore depending on the context and activity of other signaling pathways, STAT3 may have positive or negative effects on Tregs.


مراجع

1. Takahashi T, Tagami T, Yamazaki S, Uede T, Shimizu J, Sakaguchi N, et al. Immunologic self-tolerance maintained by CD25(+)CD4(+) regulatory T cells constitutively expressing cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4. J Exp Med. (2000) 192:303�. doi: 10.1084/jem.192.2.303

2. Wing K, Onishi Y, Prieto-Martin P, Yamaguchi T, Miyara M, Fehervari Z, et al. CTLA-4 control over Foxp3+ regulatory T cell function. علم (2008) 322:271𠄵. doi: 10.1126/science.1160062

3. Onishi Y, Fehervari Z, Yamaguchi T, Sakaguchi S. Foxp3+ natural regulatory T cells preferentially form aggregates on dendritic cells في المختبر and actively inhibit their maturation. Proc Natl Acad Sci USA. (2008) 105:10113𠄸. doi: 10.1073/pnas.0711106105

4. Wing JB, Ise W, Kurosaki T, Sakaguchi S. Regulatory T cells control antigen-specific expansion of Tfh cell number and humoral immune responses via the coreceptor CTLA-4. حصانة (2014) 41:1013�. doi: 10.1016/j.immuni.2014.12.006

5. Thornton AM, Shevach EM. CD4+CD25+ immunoregulatory T cells suppress polyclonal T cell activation in vitro by inhibiting interleukin 2 production. J Exp Med. (1998) 188:287�. doi: 10.1084/jem.188.2.287

6. de la Rosa M, Rutz S, Dorninger H, Scheffold A. Interleukin-2 is essential for CD4+CD25+ regulatory T cell function. Eur J Immunol. (2004) 34:2480𠄸. doi: 10.1002/eji.200425274

7. Dɼruz LM, Klein L. Development and function of agonist-induced CD25+Foxp3+ regulatory T cells in the absence of interleukin 2 signaling. نات إمونول. (2005) 6:1152𠄹. doi: 10.1038/ni1264

8. Pandiyan P, Zheng L, Ishihara S, Reed J, Lenardo MJ. CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells induce cytokine deprivation-mediated apoptosis of effector CD4+ T cells. نات إمونول. (2007) 8:1353�. doi: 10.1038/ni1536

9. Nakamura K, Kitani A, Strober W. Cell contact-dependent immunosuppression by CD4(+)CD25(+) regulatory T cells is mediated by cell surface-bound transforming growth factor beta. J Exp Med. (2001) 194:629�. doi: 10.1084/jem.194.5.629

10. Green EA, Gorelik L, McGregor CM, Tran EH, Flavell RA. CD4+CD25+ T regulatory cells control anti-islet CD8+ T cells through TGF-beta-TGF-beta receptor interactions in type 1 diabetes. Proc Natl Acad Sci USA. (2003) 100:10878�. doi: 10.1073/pnas.1834400100

11. Collison LW, Workman CJ, Kuo TT, Boyd K, Wang Y, Vignali KM, et al. The inhibitory cytokine IL-35 contributes to regulatory T-cell function. طبيعة سجية (2007) 450:566𠄹. doi: 10.1038/nature06306

12. Joetham A, Takeda K, Taube C, Miyahara N, Matsubara S, Koya T, et al. Naturally occurring lung CD4(+)CD25(+) T cell regulation of airway allergic responses depends on IL-10 induction of TGF-beta. ياء إمونول. (2007) 178:1433�. doi: 10.4049/jimmunol.178.3.1433

13. Rubtsov YP, Rasmussen JP, Chi EY, Fontenot J, Castelli L, Ye X, et al. Regulatory T cell-derived interleukin-10 limits inflammation at environmental interfaces. حصانة (2008) 28:546�. doi: 10.1016/j.immuni.2008.02.017

14. Collison LW, Pillai MR, Chaturvedi V, Vignali DA. Regulatory T cell suppression is potentiated by target T cells in a cell contact, IL-35- and IL-10-dependent manner. ياء إمونول. (2009) 182:6121𠄸. doi: 10.4049/jimmunol.0803646

15. Miyara M, Sakaguchi S. Natural regulatory T cells: mechanisms of suppression. Trends Mol Med. (2007) 13:108�. doi: 10.1016/j.molmed.2007.01.003

16. Vignali DA, Collison LW, Workman CJ. How regulatory T cells work. Nat Rev Immunol. (2008) 8:523�. doi: 10.1038/nri2343

17. Sakaguchi S, Wing K, Onishi Y, Prieto-Martin P, Yamaguchi T. Regulatory T cells: how do they suppress immune responses? Int Immunol. (2009) 21:1105�. doi: 10.1093/intimm/dxp095

18. Miyara M, Sakaguchi S. Human FoxP3(+)CD4(+) regulatory T cells: their knowns and unknowns. Immunol Cell Biol. (2011) 89:346�. doi: 10.1038/icb.2010.137

19. Maeda Y, Nishikawa H, Sugiyama D, Ha D, Hamaguchi M, Saito T, et al. Detection of self-reactive CD8(+) T cells with an anergic phenotype in healthy individuals. علم (2014) 346:1536�. doi: 10.1126/science.aaa1292

20. Marchingo JM, Kan A, Sutherland RM, Duffy KR, Wellard CJ, Belz GT, Lew AM, et al. T cell signaling. Antigen affinity, costimulation, and cytokine inputs sum linearly to amplify T cell expansion. علم (2014) 346:1123�. doi: 10.1126/science.1260044

21. Hawkins ED, Turner ML, Dowling MR, van Gend C, Hodgkin PD. A model of immune regulation as a consequence of randomized lymphocyte division and death times. Proc Natl Acad Sci USA. (2007) 104:5032𠄷. doi: 10.1073/pnas.0700026104

22. Turner ML, Hawkins ED, Hodgkin PD. Quantitative regulation of B cell division destiny by signal strength. ياء إمونول. (2008) 181:374�. doi: 10.4049/jimmunol.181.1.374

23. Hawkins ED, Markham JF, McGuinness LP, Hodgkin PD. A single-cell pedigree analysis of alternative stochastic lymphocyte fates. Proc Natl Acad Sci USA. (2009) 106:13457�. doi: 10.1073/pnas.0905629106

24. Heinzel S, Binh Giang T, Kan A, Marchingo JM, Lye BK, Corcoran LM, et al. A Myc-dependent division timer complements a cell-death timer to regulate T cell and B cell responses. نات إمونول. (2016) 18:96�. doi: 10.1038/ni.3598

25. Collison LW, Vignali DA. في المختبر Treg suppression assays. Methods Mol Biol. (2011) 707:21�. doi: 10.1007/978-1-61737-979-6_2

26. Hawkins ED, Hommel M, Turner ML, Battye FL, Markham JF, Hodgkin PD. Measuring lymphocyte proliferation, survival and differentiation using CFSE time-series data. Nat Protoc. (2007) 2:2057�. doi: 10.1038/nprot.2007.297

27. Hommel M, Hodgkin PD. TCR affinity promotes CD8+ T cell expansion by regulating survival. ياء إمونول. (2007) 179:2250�. doi: 10.4049/jimmunol.179.4.2250

28. Hawkins ED, Turner ML, Wellard CJ, Zhou JH, Dowling MR, Hodgkin PD. Quantal and graded stimulation of B lymphocytes as alternative strategies for regulating adaptive immune responses. نات كومون. (2013) 4:2406. doi: 10.1038/ncomms3406

29. Gett AV, Hodgkin PD. A cellular calculus for signal integration by T cells. نات إمونول. (2000) 1:239�. doi: 10.1038/79782

30. Deenick EK, Gett AV, Hodgkin PD. Stochastic model of T cell proliferation: a calculus revealing IL-2 regulation of precursor frequencies, cell cycle time, and survival. ياء إمونول. (2003) 170:4963�. doi: 10.4049/jimmunol.170.10.4963

31. Rizzitelli A, Hawkins E, Todd H, Hodgkin PD, Shortman K. The proliferative response of CD4 T cells to steady-state CD8+ dendritic cells is restricted by post-activation death. Int Immunol. (2006) 18:415�. doi: 10.1093/intimm/dxh382

32. Waibel M, Christiansen AJ, Hibbs ML, Shortt J, Jones SA, Simpson I, et al. Manipulation of B-cell responses with histone deacetylase inhibitors. نات كومون. (2015) 6:6838. doi: 10.1038/ncomms7838

33. Linsley PS, Wallace PM, Johnson J, Gibson MG, Greene JL, Ledbetter JA, et al. Immunosuppression في الجسم الحي by a soluble form of the CTLA-4 T cell activation molecule. علم (1992) 257:792𠄵. doi: 10.1126/science.1496399

34. Curtsinger JM, Schmidt CS, Mondino A, Lins DC, Kedl RM, Jenkins MK, et al. Inflammatory cytokines provide a third signal for activation of naive CD4+ and CD8+ T cells. ياء إمونول. (1999) 162:3256�. 35. Baxter AG, Hodgkin PD. Activation rules: the two-signal theories of immune activation. Nat Rev Immunol. (2002) 2:439�. doi: 10.1038/nri823

35. Baxter AG, Hodgkin PD. Activation rules: the two-signal theories of immune activation. Nat Rev Immunol. (2002) 2:439�. doi: 10.1038/nri823

36. Bertram EM, Dawicki W, Watts TH. Role of T cell costimulation in anti-viral immunity. Semin Immunol. (2004) 16:185�. doi: 10.1016/j.smim.2004.02.006

37. Zehn D, Lee SY, Bevan MJ. Complete but curtailed T-cell response to very low-affinity antigen. طبيعة سجية (2009) 458:211𠄴. doi: 10.1038/nature07657

38. Cederbom L, Hall H, Ivars F. CD4+CD25+ regulatory T cells down-regulate co-stimulatory molecules on antigen-presenting cells. Eur J Immunol. (2000) 30:1538�. doi: 10.1002/1521-4141(200006)30:6�::AID-IMMU1538ϣ.0.CO2-X

39. Hou TZ, Qureshi OS, Wang CJ, Baker J, Young SP, Walker LS, et al. A transendocytosis model of CTLA-4 function predicts its suppressive behavior on regulatory T cells. ياء إمونول. (2015) 194:2148�. doi: 10.4049/jimmunol.1401876

40. Misra N, Bayry J, Lacroix-Desmazes S, Kazatchkine MD, Kaveri SV. Cutting edge: human CD4+CD25+ T cells restrain the maturation and antigen-presenting function of dendritic cells. ياء إمونول. (2004) 172:4676�. doi: 10.4049/jimmunol.172.8.4676

Keywords: T cells, regulatory T cells (Tregs), modeling and simulation, cytokines, immunity

Citation: Dowling MR, Kan A, Heinzel S, Marchingo JM, Hodgkin PD and Hawkins ED (2018) Regulatory T Cells Suppress Effector T Cell Proliferation by Limiting Division Destiny. أمام. Immunol. 9:2461. doi: 10.3389/fimmu.2018.02461

Received: 07 June 2018 Accepted: 04 October 2018
Published: 30 October 2018.

Benny Chain, University College London, United Kingdom

David Sansom, University College London, United Kingdom
Grégoire Altan-Bonnet, Division of Cancer Biology (NCI), United States
Rob J. De Boer, Utrecht University, Netherlands

Copyright © 2018 Dowling, Kan, Heinzel, Marchingo, Hodgkin and Hawkins. هذا مقال مفتوح الوصول يتم توزيعه بموجب شروط ترخيص Creative Commons Attribution License (CC BY). يُسمح بالاستخدام أو التوزيع أو الاستنساخ في منتديات أخرى ، بشرط أن يُنسب الفضل إلى المؤلف (المؤلفين) الأصليين ومالك (مالكي) حقوق الطبع والنشر وأن يتم الاستشهاد بالمنشور الأصلي في هذه المجلة ، وفقًا للممارسات الأكاديمية المقبولة. لا يُسمح بأي استخدام أو توزيع أو إعادة إنتاج لا يتوافق مع هذه الشروط.

*Correspondence: Mark R. Dowling, [email protected]

† These authors have contributed equally to this work

‡ Present Address: Julia M. Marchingo, Division of Cell Signalling and Immunology, School of Life Sciences, University of Dundee, Dundee, United Kingdom